Actualizacion en Terapeutica Prasugrel x Clopidogrel

1. ActualizacionenTerapeuticaPrasugrel x Clopidogrel Lais Aline Gomes Dure R1 de Emergentologia.

2. El medico debetenerencuenta dos GRANDES peligrosenun paciente conenfermedadcoronaria: • La trombosis • El sangrado. Todos los tratamientosantitromboticos AUMENTAN el riesgo de sangrado, pero no todosreducensuficientemente el riesgo de eventostromboticos.

3. El clopidogrel y el prasugrel son dos farmacos de estructuratienopiridina, prodrogas (requieren de activacionmetabolicamicrosomal), activospor via oral, y comparten un mecanismo de accionantiplaquetaria: la inhibicion del receptor de membrana del ADP.

4. El clopidogrel genera ventas de mas de 5.900 millones de dolaresanuales (datos del 2008), y se hallaaprobadopor la FDA paraunavariedad de indicaciones: SCA, angina inestable, IAM con o sin elevacion del ST, con o sin onda Q, prevencionsecundaria del IAM, prevencion del tromboembolismoarterial periferico, prevencionsecundaria de la trombosis cerebral y prevencion de eventostromboticosasociados con la colocacion de stent coronario, incluyendo la trombosis del proprio stent.

5. El clopidogrelpese a suampliouso, exhibe VARIAS limitaciones: ampliavariabilidad individual, en parte determinadafarmacogeneticamente (diferenteactivacionmetabolica), lento comienzo de accion (efecto a las 2 horas, vida media de 8 horas) y eficaciaclinicamoderada. Riesgo de purpuratrombocitopenicatrombotica (PTT) asociada a clopidogreles inferior al uso de otrastienopiridinas, la ticlopidina.

6. El ensayoclinicoaleatorizadodenominado TRITON-TIMI 38 publicadorecientementecomparoPrasugrel + Aspirina versus Clopidogrel + Aspirina en 13608 pacientes con SCA queiban a ser sometidos a revascularizacionpercutanea. Tanto el Prasugrelcomo el Clopidogrelfueronadministrados en dosis de cargaunica, seguida de unatomadiaria: 60 y 10 mg de Prasugrel , versus 300 y 75 mg de Clopidogrelpor 6 a 15 meses.

7. El punto final primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular + infarto (IAM) no fatal + accidente cerebrovascular (ACV). El principal punto final de seguridad fue el sangrado grave. El punto final primario de eficacia ocurrió en 12.1% de los pacientes asignados a Clopidogrel+ aspirina, versus 9.9% con Prasugrel+ aspirina.

8. Con estos datos, y luego de más de un año de deliberaciones, la FDA aprobó el prasugrel para esta indicación, aceptando una propuesta del laboratorio patrocinador, Eli Lilly: incluir una opción posológica de mantenimiento de 5 mg (en principio, para pacientes con peso corporal <60 kg. Es de señalar que las contraindicaciones absolutas listadas en el prospecto son: • Sangrado activo • Antecedente de ACV o AIT.

9. . Se alerta sobre el riesgo incrementado de sangrado en los pacientes que van a ser sometidos a cirugía de by-passaortocoronario, y se advierte que la suspensión prematura del prasugrel expondría al paciente a mayor riesgo de trombosis del stent, IAM y muerte. Adicionalmente, la combinación de prasugrel con fibrinolíticos, AINEs o warfarina aumenta marcadamente el riesgo de sangrado grave.

10. El prasugrel, también requiere dosis de carga, y si bien redujo en un 19% el riesgo relativo de eventos trombóticos post-procedimiento percutáneo de revascularización, incrementó el sangrado severo y también el sangrado fatal, sin modificar la mortalidad total.

11. Los datos farmacocinéticos importantes del prasugrel son: • Biodisponibilidadoral cercana al 80%, sin mayor afectación por la presencia de alimento • Vida media de 7 horas • Activación metabólica microsomal, con participación de las enzimas CYP 3A4 y 2B6, y en menor medida, CYP 2C9 y 2C19 • Excreción biliar-fecal, sin necesidad de ajuste posológico en presencia de insuficiencia renal.

12. Algunos estudios preliminares ex-vivo sugerían que el prasugrel sería menos vulnerable a interferencia en su activación metabólica si se lo asocia con omeprazol (datos provistos por investigadores del laboratorio Eli Lilly.

13. El prasugrel también fue aprobado en algunos países de Europa, y por ejemplo, en Gran Bretaña exhibe un precio de lista 32% superior al del clopidogrel original (prasugrel 5 o 10 mg x 28 comp: 47.56 libras esterlinas en Gran Bretaña . En Paraguay esta disponible por Laboratorio Bago.

14. Conclusión • El ensayo clinico TRITON-TIMI 38 se realizo en fases: • Fase I: se comparo resultados de carga de antiagregacionplaquetaria de prasugrel x clopidogrel y se constato que el prasugrel, utilizado como monoterapiaantiagregante, produce una inhibición más rápida, potente y consistente que el clopidogrel.

15. Fase II: Se constato que el prasugrel combinado con aspirina es más eficaz en producir antiagregaciónplaquetaria rápida y potente, en comparación con la combinación de clopidogrel más aspirina, o con cualquiera de estas drogas separadamente.

16. Fase III: Se realizó un ensayo clínico controlado y aleatorizado, a doble ciego, del cual participaron 13 608 pacientes con SCA. Se los dividió en 2 grupos; un grupo recibió aspirina más prasugrel y el otro, aspirina más clopidogrel. Se detectó en el grupo que recibía prasugrel una disminución de los casos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) y muerte por causa cardiovascular, aunque también fue mayor la tasa de complicaciones hemorrágicas. La mortalidad no se redujo. Los pacientes menos beneficiados por el prasugrel fueron los ancianos, los que pesaban menos de 60 kg y aquellos con antecedentes de ACV o accidente isquémico transitorio (AIT). Los individuos más beneficiados fueron los que padecían diabetes mellitus, infarto de miocardio o lesiones que requerían la colocación de un stent.

17. Conclusión • Si bien el clopidogrel tiene un papel básico en la antiagregaciónplaquetaria, es necesario buscar drogas alternativas más eficaces. • Sobre la base de los datos existentes, se debería optar por el prasugrel en determinadas ocasiones. En primer lugar, en pacientes que son sometidos a su primera ICP. En segundo lugar, cuando un sujeto tratado con clopidogrel sufre una trombosis del stent; en este caso se trata de un paciente que no responde a dicho agente. En tercer lugar, en enfermos coronarios diabéticos, teniendo en cuenta que la diabetes es un predictor de trombosis del stentimportante, y que en estos pacientes la superioridad del prasugrel por sobre el clopidogrel es clara.

18. GRACIAS!!!