Le meilleur article de l’année en onco -chirurgie

1. Le meilleur article de l’année en onco-chirurgie Marc Pocard Service de chirurgie digestive et carcinologique – Lariboisière Unité 965 INSERM : angiogenèse et recherche translationnelle

2. La place du stent colique ? • Au stade palliatif devant une occlusion ? • Pour faire vite une chimiothérapie prolongée en évitant de réaliser une colectomie ? • En cas d’occlusion sur une maladie limitée pour éviter la stomie transitoire et préparer la chirurgie

3. La place du stent colique ? Au stade palliatif devant une occlusion : OUI si possible Pour faire vite une chimiothérapie prolongée en évitant de réaliser une colectomie ? : samedi … En cas d’occlusion sur une maladie limitée pour éviter la stomie transitoire et préparer la chirurgie : Non

4. Pour faire vite une chimiothérapie prolongée en évitant de réaliser une colectomie ? Choisir une Stratégie conduisant a privilégier la prise en charge de la maladie métastatique à la lésion primitive Ne pas retarder la chimiothérapie avec la chirurgie Lever l’occlusion avec le stent ou la prévenir ? Hypothèse : la tumeur primitive laissée en place ne diminue pas l’efficacité de la chimiothérapie (a voir … samedi 12 mai 9h30) Faisabilité technique : 15 à 20% de migration secondaire en cas de fonte de la tumeur colique

5. Le stent pour aller vite à la chimiothérapie

6. La chirurgie colique de première intention est-elle indispensable chez le malade porteur de cancer colique avec métastases synchrones ?Résultats d’une étude rétrospective multicentrique I Sobhani, F Mesli, C Louvet, E Mitry, B Landi, TAparicio, et al. • Gastroenterol Clin Biol 2009 ; 33 A 157 P.217 • 102 malades • Différence de survie nette en faveur des patients ayant eu l’exérèse de la tumeur colique

7. Primarycolectomy in patients with stage IV colon cancer and unresectable distant metastasesimprovesoverallsurvival: Results of a multicentricstudy • M Karoui, F Roudot-Thoraval, F Mesliet al. Dis colon Rectum 2011 54:930-8. • 4 facteurs liés à la survie de 208 patients avec colon stade 4 avec ECOG performance status > 1 • Résection curative secondaire : 46 mois versus 20,6 • Différentiation de la tumeur primitive: 10 mois versus 30 • Site métastatique hépatique isolé : 27 versus 18 (poumon) • Présence d’un stent colique : 18 mois versus 25,7 (sans stent)

8. Une question ? Un dogme ? En cas de cancer métastatique synchrone faut-il réaliser l’exérèse de la tumeur primitive ? Question complexe Probablement une question générique pour toute la cancérologie solide.

9. Une question ? Un dogme ? En cas de cancer métastatique synchrone faut-il réaliser l’exérèse de la tumeur primitive ? Question complexe Probablement une question générique pour toute la cancérologie

10. Surgicalresection of the primarytumourisassociatedwithimprovedsurvival in patients with distant metastaticbreast cancer atdiagnosis. J Ruiterkamp, MF Ernst, LV van de Poll-Franse et al. E J S O 2009;35:1146-51 728 patientes avec des métastases a distance Survie médiane : 31 mois versus 14 et Survie à 5 ans : 24% versus 13% (p<0.0001)

11. Nephrectomyfollowed by interferon alfa-2b comparedwithinterferon alfa-2b alone for metastaticrenalcell-cancer RC Flanigan, SE Salmon, BA Blumenstein et al. N Engl J Med 2001;345:1655-9. 241 patients (âge moyen 60 ans) Survie avec néphrectomie 11 mois versus 8 mois (p=0.04)

12. Radical nephrectomy plus interferon alfa-basedimmunotherapycomparedwithinterferon alfa alone in metastaticrenal-cellcancer GH Mickisch, A Garin, H van Poppel, et al (EORTC). Lancet 2001;358:966-70. 84 patients Survie avec néphrectomie 17 mois versus 7 mois (p=0.03)

13. Microenvironnement et métastases hépatiques Niche pré métastatique Ne plus cibler uniquement la cellule tumorale

14. Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al. • VEGFR1-positive haematopoieticbonemarrowprogenitorsinitiate the pre-metastatic niche. • Nature 2005;438:820-827.

15. N Engl J Med 2012;366:610-18

18. Une cellule tumorale seule ce n’est pas encore trop grave, comme ce personnage

19. , mais sur son sol … une nouvelle aventure Micro environnement

21. Angiogenèse dans les métastases hépatiques synchrones et métachrones des cancers du colon. Le foie comme un sol permissif. Depuis 1889 et une publication de Paget dans le Lancet, une théorie dite du « seed and soil » semble régir la survenue de ces métastases. Traduite en français cette théorie « de la graine et du sol », considère que c’est l’interaction de la graine et du sol qui dicte la progression des micrométastases en métastases détectables.

22. Patients SS group: n=6; 4 solitary Synchronouslivermetastasisdetected & removedsinmutaneouslywithprimaryCRC LS group: n=10; 7 solitary Synchronouslivermetastasisremoved 3-12 mois afterprimary CRC resection M group: n=13; 11 solitary Metachronousmetastasis Metastasisdetected and resectedlaterthan 14 monthsafterprimary CRC resection

23. Methods QPCR: VEGF-A, PlGF, VEGFR-1, VEGFR-2 Ang-1, Ang-2, Tie-2 HIF-1α Proliferation/apoptosis Ki67/caspase3a Immunohistochemicalstainings VEGF-A, VEGFR-2 & tie-2 SMA/CD34

24. La Métastase est moins vascularisée que le tissuHépatique adjacent , pour les métastases synchrones Taux de CD31mRNA: x 4 SS & x2 LS groupes Pas de différence M groupe

26. Switch en faveur de l’angiogenèse

27. Results: In all 3 groups a higher expression of the angiogenicfactorswasencounteredin adjacent liverparenchyma as compared to the metastases RESULTS & CONCLUSIONS 1. Adjacent LiverParenchymaExhibits the Most. ProsperousAngiogenicEnvironment in SimultaneouslyResectedSynchronous LiverMetastases: VEGFR-2 gene expression wasabundant in adjacent liverparenchyma in all 3 groups.VEGF-A and VEGFR-1 wereprominent in adjacent parenchyma in the SS-group. 2. Adjacent LiverParenchyma and Metastases of the SimultaneousSynchronous Group Showed a Balance TowardAngiogenesis: The SS-group showed the highest Ang-2/Ang-1 ratio both in the metastases and the adjacent liver

28. Final Conclusions and hypothesis The main finding of thisstudyisthat in patients in whom the primary tumor isstillpresent, liverparenchyma adjacent to the liver metastasesprovides a highlyprosperousangiogenicenvironment Afterdetachmentfrom the primary tumor, tumor cells arrive in the liver and establishcrosstalkwithliverparenchymatherebycreatingtheirownmicroenvironment. Metastaticcellproliferation and growthwillonlyensue if the micrometastases and a permissive environment undergo a switch to the angiogenicphenotype Des nouvelles voies de traitement ….

29. Concluding, in patients with colorectal livermetastasesin whomthe primary tumor isstillpresent, adjacent liverparenchyma— the soil—behaves as an angiogenesisdrivenprosperousenvironment for metastaticgrowth.

30. Merci Au soleil Aux organisateurs De votre attention Aller faut pas laisser la machine à métastases !