Câncer de Mama

1. Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Departamento de Genética e Evolução Câncer de Mama Karen d’Ávila; Letícia Vargas; Lisiane Machado; Luciana de Sousa

2. HISTÓRICO • Literatura Romana (100 d.C.); • Paul Broca (séc. XIX);

3. HISTÓRICO • Marie Claire King (1990) – mapeamento do BRCA1 (BReast CAncer 1); • Wooster et al (1995) – mapeamento do BRCA2 (BReast CAncer 2);

4. INTRODUÇÃO • CM – raro antes dos 35 anos; • CM hereditário – aparecimento mais precoce; • BRCA1 e BRCA2 – cerca de 84% dos casos de câncer de mama (CM) hereditário; • Risco de câncer de ovário – associado ao BRCA1/BRCA2; • Risco de CM em homens – associado ao BRCA2; • Outros genes possivelmente envolvidos com CM: ATM, PT53, gene do receptor de andrógenos, gene do receptor de estrógeno (BRCA3?).

5. EPIDEMIOLOGIA • 1 milhão de casos novos/ano; • Neoplasia maligna mais comum em mulheres (18% das neoplasias femininas); • 1/10 mulheres tem probabilidade de desenvolver CM durante a vida; • Estimativa para 2000: 28.340 novos casos; • 5 – 10% dos CM possuem uma predisposição genética

6. mapa

7. CLÍNICA

8. mama

9. ASPECTOS CLÍNICOS Fatores Prognósticos • Acometimento dos linfonodos • Tamanho tumoral • Contorno do tumor • Tipo histológico • Grau histológico • Invasão vascular • Receptores hormonais • Medida da proliferação tumoral • Idade

10. ASPECTOS CLÍNICOS FATORES PREDISPONENTES • Idade • História familiar • Dieta • Fatores reprodutivos e hormonais • História de câncer • Fatores genéticos

11. ASPECTOS CLÍNICOS • Anamnese • Exame físico • Auto exame

13. ASPECTOS CLÍNICOS Exames de imagem • Mamografia • Ultra-sonografia • TC e RM • PAAF e citologia aspirativa • Citologia do fluxo papilar • Biópsia

14. ASPECTOS CLÍNICOS Tratamento • Mastectomia radical modificada • Radioterapia adjuvante • Quimioterapia

15. BASES GENÉTICAS

16. BASES GENÉTICAS PATOLOGIA DO CÂNCER • Oncogenes • Genes controladores da apoptose • Genes reparadores de danos ao DNA • Genes supressores de tumor (BRCA1, BRCA2 e TP53)

17. BASES GENÉTICAS • GENES SUPRESSORES DE TUMOR • controle do ciclo celular • transcrição

18. BASES GENÉTICAS • Padrão de herança das mutações nos genes BRCA1, BRCA2.

19. BASES GENÉTICAS Padrão de Herança Autossômica Dominante

20. BASES GENÉTICAS • Critérios de herança autossômica dominante: • o fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. Exceções:1- mutação nova num gameta de genitor fenotipicamente normal; 2-gene não penetrante; • filhos de genitores afetados têm um risco de 50% de herdar o caráter; • familiares fenotipicamte normais não transmitem o fenótipo para seus filhos, exceto quando esses possuem o gene mutado mas ele não é penetrante; • mulheres e homens têm a mesma probabilidadede transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos

21. BASES GENÉTICAS • A penetrância dos genes BRCA1 e BRCA2 é variável, oscilando entre 40 e 80%

22. BASES GENÉTICAS • Herança autossômica recessiva?

23. BASES GENÉTICAS • Justificativa para o fato do desenvolvimento de câncer num grande número de indivíduos que tem apenas uma única mutação herdada em um gene supressor de tumor: Teoria de Knudson

24. BASES GENÉTICAS TEORIA DE KNUDSON: • Uma mutação em um dos alelos do gene é herdada através de uma célula germinativa; • A primeira mutação é seguida por uma segunda mutação envolvendo a deleção ou a perda da função do alelo restante normal.

26. BASES GENÉTICAS • 5 a 10% dos CM são hereditários; • genes com baixa freqüência;

27. BASES GENÉTICAS Judias Asquenazitas TEORIA DA DERIVA GENÉTICA

28. BIOLOGIAMOLECULAR

31. MUTAÇÕES • BRCA1 (80%) Frameshift proteína truncada (87%) Nonsense

32. MUTAÇÃO NONSENSE

33. MUTAÇÕES • BRCA1 OUTRAS: - mutações reguladoras - splice-site

34. MUTAÇÃO SPLICE-SITE

35. MUTAÇÕES BRCA2 Todas as mutações no BRCA2 resultam em uma interrupção da síntese de proteínas, sendo a maioria do tipo frameshift.

36. BRCA1 Na ausência de mutações, está envolvido na transcrição, apoptose, ciclo celular, reparo do DNA e desenvolvimento biológico

37. BRCA1 • Presença de um domínio RING finger (Really Interesting New Gene) na posição N-terminal, comum a muitos fatores de transcrição.

38. BRCA1 • Presença de uma granin motif, denominada BRCT, na posição C-terminal, envolvida na maior parte das mutações encontradas no BRCA1. Estão presentes, também, em proteínas envolvidas na reparação do DNA e no metabolismo.

39. BRCA1 EXEMPLO DE PROTEÍNAS COM CAPACIDADE DE LIGAÇÃO AO BRCA1: • BAP1 (BRCA1 Activator Protein 1) – aumento do controle supressor do BRCA1 sobre as células de crescimento; • BARD1 (BRCA1 Associated RING Domain 1) – envolvida na resposta aos danos ao DNA.

40. BRCA1 FAMÍLIAS Alu Presentes em grande quantidade na região central do BRCA1, estabelecendo uma facilitação para que ocorram grandes deleções e duplicações.

41. BRCA1 • Oligonucleotídeos antisense • Retrovírus capazes de expressar a proteína BRCA1

42. BRCA2 • Compreende 26 éxons; • Éxon 10 e éxon 11 perfazem 60% da região codificadora; • Proteína formada – sem região de domínio definida.

43. BRCA2

44. TP 53 • 17p 13.1 • Gene supressor de tumor (“guardião do genoma”); • A proteína p53 prolonga o tempo do ciclo celular, induzindo ao reparo do DNA ou a apoptose; • Inativado por mutações puntuais;

45. TP53 • Relação com a Síndrome de Li-Fraumeni; • Mutação presente em 50% dos CM esporádicos; • Nas linhagens germinativas, está presente em menos de 1%.

46. OUTROS GENES • Receptor de estrógeno no cromossomo 6q; • Cromossomo 8p12-22 • Região telomérica do cromossomo 16q • Receptor de andrógenos (cromossomo Xq 11.2-12) - CM em homens.

47. SÍNDROMES ASSOCIADAS • Li-Fraumeni • Ataxia-Telandectasia • Doença de Cowden • Gorlin (autossômica dominante, 9q31), Muir-Torre (autossômica dominante, 2p), Reifestein(mutação no receptor no cromossoma X) e Peutz-Jegher

48. DIAGNÓSTICO GENÉTICO • Estimativas de risco empírico para CM • história familiar • bagagem étnica • segregação de gene mutado • gene mutado implicado na gênese de CM

49. TABELA

50. DIAGNÓSTICO GENÉTICO Teste Genético Molecular • Baseado no DNA - oligonucleotídeo alelo-específico (ASO) - proteína truncada (PTT) - eletroforese em gel com gradiente de desnaturação (DGGE) - polimorfismo unifilamentar conformacional (SSCP) - seqüenciamento completo de DNA - Southern blotting - análise heteroduplex (HA)