Les résistances de Neisseria gonorrhoeae aux antibiotiques

1. Les résistances de Neisseria gonorrhoeae aux antibiotiques Dr Patrice Sednaoui Institut Alfred Fournier Paris

2. Résistances • Les résistances naturelles • Les résistances acquises plasmidiques • Les résistances acquises chromosomiques

3. Les résistances naturelles • Rares • Déterminisme génétique chromosomique • Principaux antibiotiques concernés : • Vancomycine • Lincomycine • Triméthoprime • Application : milieux sélectifs

4. Résistance acquise plasmidique à la pénicilline (NGPP) • Apparition en 1976 dans 2 foyers : • Afrique • Asie • Résistance de haut niveau (2 mg/l à 128 mg/l) • Beta-lactamase de type TEM-1 • Constitutive, périplasmique • Facile à mettre en évidence

5. Epidémiologie moléculaire des NGPP • Plasmide cryptique de 2.6 MDa • Plasmide de transfert de 24.5 MDa • Plasmide codant pour la beta-lactamase : • 2.3 MDa « Africain » • 4.5 MDa « Asiatique » • 3.05 MDA « Toronto » • 2.9 MDa « Rio » • 4.0 MDa « Nîmes » • 6.0 MDa « Nouvelle-Zelande » • Le plasmide de transfert est retrouvé dans plus de la moitié des cas.

6. Evolution de la résistance des NGPP • Dès 1976, diffusion mondiale rapide • Fréquence variable en fonction des pays : • Asie : de 30 à 70% • Afrique : de 30 à 70% • Europe : de 10 à 20% • Tendance à la décroissance pour la France et les autres pays européens depuis quelques années.

7. Instauré en 1986, le réseau RENAGO (Réseau National des gonocoques) repose sur un réseau de laboratoires de microbiologie volontaires répartis dans toute la France métropolitaine. • L’objectif de ce réseau est d’estimer les tendances évolutives des gonococcies en France et d’étudier la sensibilité des souches de Neisseria gonorrhoeae à 6 classes d’antibiotiques. • Chaque laboratoire participant envoie à l’Institut de Veille Sanitaire une fiche épidémiologique mensuelle où sont notifiés le nombre de gonocoques isolés et certaines données épidémiologiques comme le sexe, l’âge du patient, le site de prélèvement ou la région du laboratoire

8. Laboratoires participants  • En 2004, 231 laboratoires de microbiologie (74% privé ; 26% publics) ont participé au moins 6 mois au réseau RENAGO. • Parmi ces 231 laboratoires, 226 (98%) ont envoyé toutes les fiches mensuelles. • La moyenne de participation de ces laboratoires s’élève à 11.2 années (1-19). Parmi ces laboratoires 163 (70.5%) ont participé depuis 1997. • En 2004, 20 nouveaux laboratoires (33% public ; 10% en Ile-de-France) ont intégré le réseau RENAGO. • Toutes les régions sont représentées à l’exception de la Corse (Tableau 1). • Les laboratoires situées en Ile-de-France représentent 17.75% (n=41) des laboratoires participants.

9. Renago 1986-2004 ; nombre de gonocoque isolé par an et par laboratoire (Ng/lab/an) en fonction du sexe du patient

12. Résistance acquise plasmidique de N. gonorrhoeae à la tétracycline (NGRT) • Résistance de haut niveau à la tétracycline (CMI > 16 mg/l) • Apparition en 1985 aux USA • Depuis diffusion mondiale • Transposon Tet M • Associé au plasmide de transfert dans plus de la moitié des cas.

13. Résistance acquise plasmidique de N. gonorrhoeae à la tétracycline (suite) • Les souches portent un plasmide de 25.2 MDa dérivé du plasmide de transfert de 24.5 MDa qui a acquis le déterminant Tet M initialement décrit chez Streptococcus faecalis. • Association fréquente de ce plasmide avec celui codant pour la beta-lactamase (4.5 MDa ou plus rarement 3.2 MDa). • Taux variables en Europe, de 2 à 20%

15. Incidence des résistances chromosomiques acquises chez N. gonorrhoeae • Mal connues, car plus difficile à détecter sur les antibiogrammes classiques. • Mieux détectées par l’étude des CMI. • Il s’agit le plus souvent d’une diminution de sensibilité plutôt que d’une vraie résistance.

16. Incidence des résistances chromosomiques acquises (suite) • Mutations spontannées, rares, stables • Propagation verticale • Apparition lente, par petits bonds successifs, avec un effet additif • Apparition dès 1944 pour la pénicilline • Répartition mondiale • Touche un ou le plus souvent plusieurs antibiotiques en même temps.

17. Résistance chromosomique acquise de N. gonorrhoeae à la pénicilline • Souches très sensibles (CMI < 0.0625 mg/l) • De 30 à 50% des souches • En diminution • Souches de sensibilité diminuée (0.0625 >CMI<2 mg/l) • De 30 à 50% des souches • En augmentation • Souches résistantes de bas niveau (> 2 mg/l) • De 0 à 20% des souches • En augmentation

19. Résistance chromosomique acquise de N. gonorrhoeae à la tétracycline • Souches très sensibles (CMI < 0.0625 mg/l) • De 30 à 50% des souches • En diminution • Souches de sensibilité diminuée (0.0625 >CMI<2 mg/l) • De 30 à 50% des souches • En augmentation • Souches résistantes de bas niveau (> 2 mg/l) • De 0 à 20% des souches • En augmentation • Associée habituellement à la résistance chromosomique à la pénicilline

21. Définition des résistances chromosomiques et plasmidiques à la pénicilline et à la tétracycline

25. Résistance chromosomique de N. gonorrhoeae aux fluoroquinolones • Les premières souches présentant une sensibilité diminuée à la ciprofloxacine (0.125 > CMI < 1mg/l) ou une résistance (CMI > 1 mg/l) ont été isolées dans les années 90 en Asie, puis aux USA, puis plus récemment en Europe. • Résistance croisée à toutes les fluoroquinolones • Caractère épidémique de ces résistances en Asie • 60% des souches isolées aux Philippines présentent une CMI > 1 mg/l

26. Ces dernières sont associées à un risque élevé d’échec clinique, en particulier avec les traitements à dose unique et lorsque les CMI sont très élevées (plus de 50 % d’échecs si les CMI sont > 4 mg/l). • Ces souches résistent également aux autres fluoroquinolones comme l’ofloxacine, la lévofloxacine ou la moxifloxacine, les résistances étant croisées entre toutes les fluoroquinolones.

29. Résistance chromosomique acquise de N. gonorrhoeae à la ceftriaxone • Céphalosporine de 3ème génération qui résiste très bien à la pénicillinase du gonocoque • CMI 90% située habituellement entre 0.002 et 0.008 mg/l • Résistance si CMI > 0.25 mg/l • Quelques souches « résistantes » décrites en Asie.

30. Résistance à la ceftriaxone en France en 2004 (réseau RENAGO) • Aucune souche ne présente de sensibilité diminuée à la ceftriaxone (MIC> = 125 mg/l). • Près de 82% des souches ont une CMI inférieure ou égale à 0.006 mg/l. • A l’inverse, 7 souches ont des CMI comprises entre 0.032 et 0.064 mg/l.

32. Résistance chromosomique acquise de N. gonorrhoeae à la spectinomycine • Premières souches à haut niveau de résistance à la spectinomycine (CMI > 128 mg/l signalées au Danemark, aux USA et au Canada dans les années 80. • Isolements sporadiques et rares en Europe • En France, présence de rares souches ayant une CMI à 64 mg/l. Absence de souches résistantes.

33. Le traitement minute est indiqué si : • Le diagnostic microscopique direct est positif • La culture est positive à N. gonorrhoeae • Le test d’amplification génique est positif à N. gonorrhoeae • Un partenaire sexuel récent est infecté par du gonocoque.

34. Le traitement antibiotique doit être choisi en fonction de son efficacité potentielle et doit être prescrit à dose adéquate et le plus précocement possible afin de rompre la chaine de transmission. • Les traitements probabilistes des urétrites et cervicites non compliquées reposent préférentiellement sur le traitement-minute car ils permettent d’interrompre rapidement la contagiosité.

35. Le traitement-minute n’est pas indiqué dans les formes compliquées ou disséminées. • Compte-tenu de la résistance actuelle du gonocoque à la ciprofloxacine en France, la place des fluoroquinolones qui était hier le traitement de choix des infections basses non compliquées, n’est plus d’actualité

36. Le principe du traitement antibiotique de la gonorrhée est basé sur le résultat d’une guérison d’au moins 95% des patients après une dose unique. La dose unique améliore la compliance et diminue les coûts de traitements. • Il faut rappeler que l’OMS a retenu le taux critique de 5% de résistance pour limiter l’utilisation d’un antibiotique, ce qui est le cas actuellement des fluoroquinolones en France.

37. De part son spectre d’activité, ses propriétés pharmacologiques, et les réponses cliniques observées, la ceftriaxone à la dose unique de 250 mg en IM est recommandée en traitement de première intention. Son administration intra-musculaire en fait un avantage pour l’observance. • Ses performances moins bonnes que la ceftriaxone, positionnent le céfiximeà la posologie de 400 mg en dose unique, antibiotique administrable que par voie orale, comme un traitement de seconde intention.

38. Les échecs cliniques observés sous spectinomycine (localisations pharyngées surtout) feront de ce produit administrable que par voie intra-musculaire, un traitement recommandé en cas d’allergie aux bêta-lactamines à la dose unique de 2 g en IM.

39. Même si l‘épidémiologie est préoccupante, certaines situations pourraient encore justifier de l’utilisation en France de la ciprofloxacine : cas très particuliers, allergie à d’autres familles d’antibiotiques recommandées dans la stratégie anti-gonococcique. • Ce ne sera qu’après avis de spécialiste que la ciprofloxacine pourra être prescrite à la posologie de 250 ou 500 mg en dose orale unique.

40. Il convient aussi d’associer systématiquement un antibiotique actif sur Chlamydia : • - azithromycine en traitement monodose (1g/jour), • ou doxycycline en traitement de 7 jours (200 mg/jour en deux prises). • Le ou les partenaires doivent être traités conjointement.