La résistance aux carbapénèmes

1. La résistance aux carbapénèmes

2. Le spectre des carbapénèmes

3. Épidémiologie de la résistance aux carbapénèmesEARSS, 2009

4. Épidémiologie de la résistance aux carbapénèmesEARSS, 2009

5. Résistances naturelles aux Carbapénèmes • Métallo-enzymes chromosomiques • Aeromonas hydrophila • Stenotrophomonas maltophilia • Legionella gormanii • Chriseobacterium gleum, C.meningosepticum • Empedobacter brevis • Flavobacterium

6. Résistances acquises aux Carbapénèmes • Enzyme de type carbapénèmase : • Classe A (sérine protéase) : KPC • Classe B (métallo enzyme) : VIM, IMP, NDM • Classe D (oxacillinases) : OXA-48 • Enzyme non carbapénèmase + porine/efflux : • Classe C ou A + imperméabilité

7. Hors carbapénèmases : enzyme de classe C • Ce que l’on voit le plus chez les entérobactéries … pour le moment ! • Céphalosporinase hyperproduite + Imperméabilité (mutant de porine) • E.cloacae, E.aerogenes, C.freundii • Sélectionné sous pression antibiotique • Pas souvent associées à une épidémie

8. AMX AMC TCC TIC IPM MOX CF CTX CAZ TZP ERT ATM AMC GM TM NET AN PIP FEP CS CIP OFX SXT Citrobacter freundiiabcès du foie et hémocultures

9. AMC TCC AMX TIC TCC TIC MOX IPM MOX IPM CF CTX CAZ TZP ATM TZP ERT AMC ATM AMC ERT AN FEP NET TM TM GM NET AN PIP FEP PIP CS CIP OFX CS CIP SXT OFX SXT Après 3 semaines de traitement par Tiénam … Citrobacter freundiiabcès du foie et hémocultures

10. Carbapénèmases Classe A / 2f • Chromosomique : inductible, carbapénème et Aztréonam hydrolysés, C3G peu touchées • NMC-A Enterobacter cloacae1990 France • IMI Enterobacter cloacae 1984 USA • SME Serratia marcescens 1982 Angleterre • SFC Serratia fonticola • Plasmidique : • KPC Klebsiella pneumoniae, et autres entérobactéries • IMI Enterobacter asburiae, E. cloacae • Mutants ponctuels  sensibilité réduite • SHV-38 Klebsiella pneumoniae chromosomique • GES-variants P. aeruginosa, Enterobacteriacae plasmidique

11. Carbapénèmases Classe A / 2f • KPC : • de KPC-1 à KPC-10 • Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Salmonella, … • les plus fréquentes • plus ou moins sensibles à l’acide clavulanique (plutôt moins !) • sensibles à l’action de l’acide boronique • endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël

12. AMC TIC TCC AMX IPM MOX TZP CAZ CTX CF ETP ATM AMC CXM FOX CRO MA FEP PIP MEM CFM IPM ETP K.pneumoniae : KPC-1

13. Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

14. Distribution de blaKPC-(Décembre 2007) Endémicité Rares souches d’EnterobacteriaceaeKPC Rares souches de Pseudomonas aeruginosa KPC

15. Carbapénèmases Classe B / 3Métallo ß-lactamases Spectre large : hydrolyse des C3G, des carbapénèmes mais pas l’aztréonam Activité zinc-dépendante inhibée par l’EDTA et l’acide dipicolinique Insensible à l’acide clavulanique Les plus fréquentes chez P. aeruginosa IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26 VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24 SPM (Sao Paulo imipenemase) en 2002 GIM (German imipenemase) en 2002 NDM (New Dehli metallo-β-lactamase) en 2009

16. New Delhi Metallo-beta-lactamase NDM-1

17. Métallo-β-lactamases : une répartition mondiale Metallo-β-lactamases: a last frontier for β-lactams ? Cornaglia G. et al. Lancet 2011

18. E. coli : VIM-2 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

19. Pseudomonas aeruginosa : IMP-13 TZP TCC PIP TIC OFX CAZ ATM CIP FEP CFS FOS NOR K GM TM AN NET SXT CS IMP CTX CFP

20. Expression hétérogène des MBL chez les EnterobacteriaceaeDétection difficile CMI mg/l Imipénème Méropénème IMP 32 - >128 ≥128 S.marcescens VIM 64 64 IMP 0,25 - >128 0,25 - 64 K.pneumoniae VIM 20,5 Enterobacter Citrobacter IMP 0,25 - 8 0,25 - 8 E.coli VIM 1 - 8 0,5 - 4 Shigella flexneri

21. Carbapénémases de Classe D Oxacillinases • Pas sensibles à l’action de l’acide clavulanique • Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase • Chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli • OXA-48 • Bas niveau de résistance aux carbapénèmes • sensibilité aux C3G mais souvent associée à des BLSE • Maghreb, Turquie, Egypte, Israël

22. Carbapénémases de Classe D Oxacillinases • Chez A. baumannii • Oxacillinases spécifiquesà Acinetobacter spp. • Oxa-23, répartition mondiale • Oxa-58, Oxa-40, Oxa-143… • surexpression de l’oxacillinase naturelle Oxa-51 • Chez P. aeruginosa • Oxa-50, Oxa-51, Oxa-60 • bas niveau de résistance aux carbapénèmes mais qui peut être potentialisé par des mécanismes complémentaires (efflux, imperméabilité…)

23. Carbapénèmase de Classe D / 2d Oxacillinases

24. CXM AMX ATM CAZ TCC TIC FEP PIP AMC CTX IPM CF FOX CRO TZP K.pneumoniae : OXA 48 + … • SHV-1 • OXA-48 (IPM) • OXA-47 • SHV-2a (BLSE) • TEM-1 • Mutation porine Poirel, Héritier, Tolun, Nordmann AAC 2004 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

25. AMC AMX TCC TIC CTX CAZ CF TZP MA FOX CRO CXM MOX IPM ATM CFM MEM IPM ETP AMC ETP FEP PIP K.pneumoniae (Liban) : OXA 48 Souche du Kremlin Bicêtre

26. ATM IPM TCC CAZ TCC ATM CAZ CTX IPM CTX K. Pneumoniae E. coli référence (OXA-48) Carbapénèmase de Classe D / 2d Oxacillinases Pour ‘’simplifier’’ : le rôle de l’Oxacillinase 48 ? Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

27. http://www.invs.sante.fr/surveillance/enterobacteries/default.htmhttp://www.invs.sante.fr/surveillance/enterobacteries/default.htm 17/05/2011

28. http://www.invs.sante.fr/surveillance/enterobacteries/default.htmhttp://www.invs.sante.fr/surveillance/enterobacteries/default.htm 17/05/2011

29. Géographie des cas d’EPC répertoriés au 17/05/2011 • 80% des épisodes sont en lien avec l'étranger ( rapatriement, hospitalisation , voyage ) • Maroc = OXA 48 essentiellement. • 11 épisodes sans lien avec l'étranger dont 9 OXA 48