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Médicaments grossesse 10 novembre 2006

Médicaments grossesse 10 novembre 2006. Françoise BAVOUX pvigilance.bavoux@svp.ap-hop-paris.fr. INTRODUCTION QUESTIONS POSEES EN PRATIQUE COURANTE. a) Femmes enceintes et traitement indispensable Quels médicaments prescrire ? Traitement en cours (indication ponctuelle), Traitement long.

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Médicaments grossesse 10 novembre 2006

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  1. Médicaments grossesse 10 novembre 2006 Françoise BAVOUX pvigilance.bavoux@svp.ap-hop-paris.fr Grossesse 2006 F.BAVOUX

  2. INTRODUCTIONQUESTIONS POSEES EN PRATIQUE COURANTE a) Femmes enceintes et traitement indispensable Quels médicaments prescrire ? • Traitement en cours (indication ponctuelle), • Traitement long. b) Femme : pathologie connue – désire une grossesse Quelle thérapeutique, la moins toxique possible, choisir ? (programmation de grossesse). c) Diagnostic de grossesse chez une femme déjà traitée La question est alors : quel est le danger éventuel du médicament sur l’embryon ? d) Nouveau-né : pathologie ou malformation – relation avec médicaments pris par la mère ? Grossesse 2006 F.BAVOUX

  3. Type de risques selon les périodes de la grossesse Maturationfonctionnelle Fécondation Implantation Naissance Histogenèse Organogenèse Période embryonnaire (J0 à J56) Périodefœtale (J57 à 40 SA) Grossesse 2006 F.BAVOUX

  4. MERE Liaison protéique Métabolisme Excrétion rénale PLACENTA FŒTUS Liaison protéique Métabolisme Circulation SNC ACCUMULATION D’après Fabro, Scialli, 1986, Miller, 1983 Grossesse 2006 F.BAVOUX

  5. . Risque Tératogène Le terme de risque tératogène doit être pris au SENS LARGE, une définition semble appropriée : c’est TOUTE ALTERATION DU DEVELOPPEMENT pouvant se manifester par : • Mort in utero • Malformations • Déficits ou déviations fonctionnelles qui peuvent se démasquer tardivement. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  6. Risque tératogène TAUX DE MALFORMATION DANS LA POPULATION GENERALE : 2 à 4% RISQUE MULTIFACTORIEL Grossesse 2006 F.BAVOUX

  7. DERIVES SYNTHETIQUES DE LA VITAMINE A (utilisés en dermatologie) Certains produits ont été utilisés par synthèse, leur structure chimique est proche de la vitamine A. Ils sont utilisés dans les maladies dermatologiques rares, sévères, pour lesquelles aucune alternative thérapeutique n’est possible. Actuellement, il existe par voie générale en France : - Tigason® (étrétinate, retiré du marché) et son dérivé, actuellement sur le marché : acitrétine/Soriatane® - Roaccutane® (isotrétinoïne) RISQUE TERATOGENE : Ces produits sont hautement tératogènes chez l’animal et en clinique. Ils doivent être CONTRE INDIQUES formellement pendant la grossesse. - Roaccutane® (taux de malformation ~ 20% (Thalomide = 30-40%) .chez l’animal : tératogène ; en clinique : malformations prédomi- nantes au niveau du SNC, oreille externe, cœur et thymus. - Tigason® et Soriatane® : . chez l’animal : tératogène .en clinique : malformations au niveau du squelette. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  8. DERIVES SYNTHETIQUES DE LA VITAMINE A EN PRATIQUE : Grossesse : contre-indication absolue; En cas d’exposition en début de grossesse, une interruption de grossesse est justifiée. Chez toute femme susceptible d’être enceinte, l’indication doit être fermement pesée. Si le traitement est indispensable : a) information +++ de la jeune femme b) contraception rigoureusement suivie c) arrêt du traitement Soriatane® : éviter une grossesse dans les 2 ans qui suivent l’arrêt du traitement, en raison de l’accumulation tissulaire. Roaccutane® : une grossesse peut être débutée au plus tôt 1 mois après l’arrêt du traitement car la molécule s’ élimine plus rapidement.ce qui veut dire poursuivre 1 mois la contraception Grossesse 2006 F.BAVOUX

  9. ROACCUTANE® : Nouvelles modalités de prescription depuis mars 1997 Avant toute prescription chez une femme en âge de procréer, le prescripteur doit : - Informer la patiente du risque tératogène - Faire signer à la patiente un accord de soin et de contraception - Mettre en place ou poursuivre une contraception efficace 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et le mois qui suit l’arrêt du Roaccutane® - prescrire un test de de grossesse sanguin qualitatif (-HCG) Après contrôle de ces mesures, le 1er prescripteur soit mentionner sur l’ordonnance : - La réalisation récente du test de grossesse - La réalisation de l’évaluation du niveau de compréhension de la patiente - La signature de l’accord de contraception. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  10. ROACCUTANE® : Nouvelles modalités de prescription depuis mars 1997 Au cours du traitement le prescripteur doit : - tous les mois, faire un contrôle de la négativité du test sérologique de grossesse. - Mentionner sur l’ordonnance la réalisation du test de grossesse. - Veiller à une contraception efficace pendant le mois qui suit l’ arrêt de Roaccutane Le pharmacien doit s’assurer de la pratique du test A la fin du traitement, les patientes doivent : - rapporter les capsules non utilisées aux pharmaciens - effectuer un test de grossesse sanguin beta hcg 5 semaines après la fin du traitement. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  11. ORGANES CIBLES SPECIFIQUES • Lithium  Cœur • Publications récentes: Cas témoin et prospectives: La fréquence des malformations cardiaques a été surestimée, en particulier la maladie d’ Ebstein. • Diagnostic anténatal spécialisé: cœur fœtal Grossesse 2006 F.BAVOUX

  12. ORGANES CIBLES SPECIFIQUES • Anomalies de la fermeture du tube neural : • Acide Valproïque : Dépakine®, Dépamide®,  Depakote® Valpromide, Bivalproate Anticonvulsivant et thymorégulateur • Carbamazépine : Tegretol® Epilepsie, douleurs chroniques sévères, thymorégulateur • Fréquence de 1 à 2 % ( x 10 dans la population générale ) • Population basale : Fréquence AFTN de 0,1 à 0,5 % en France Grossesse 2006 F.BAVOUX

  13. ANOMALIE DE FERMETURE DU TUBE NEURAL ET FOLATES CARBAMAZEPINE ET DEPAKINE Consensus par extrapolation 4 mg/j Deux mois avant et dans les 2 mois suivant la conception Grossesse 2006 F.BAVOUX

  14. ORGANES CIBLES SPECIFIQUESACIDE VALPROIQUE: DEPAKINE® • Malformations des membres • Craniosténoses trigonocéphalie • Malformations cardiaques • Hypospadias Grossesse 2006 F.BAVOUX

  15. HOLMES 1993EFFETS POTENTIELS LORS D'UNE EXPOSITION A UN AGENT TERATOGENE • 1. AVORTEMENT • 2. RETARD DE CROISSANCE • 3. MICROCEPHALIE • 4. MALFORMATIONS MAJEURES OU MINEURES • 5. ANOMALIES FONCTIONNELLES • 6. RETARD MENTAL • 7. ANOMALIES DU COMPORTEMENT • 8. CANCER • 9. LES DONNEES CONCERNENT UNIQUEMENT 2. ET 4. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  16. MESSAGES RISQUE FŒTAL: FONCTIONNEL • Risque pour une période de 7 mois : • Croissance. • Maturation tissulaire fonctionnelle (organes sexuels, SNC). • Gravité possible découverte tardive • Mécanisme ? RISQUE NEONATAL • Risque pharmacologique : • Connaissance médicament : élimination, profil d’action. • Prévention possible pour les troubles fonctionnels immédiats. Relation mère et enfant • Conséquences à distance Grossesse 2006 F.BAVOUX

  17. DEFICITS ET DEVIATIONS FONCTIONNELLES : RISQUE FOETAL • EN TERME DE DEFINITION, ON PARLE DE FŒTUS à partir du 56ème jour de vie embryonnaire. En fait, DES AGRESSIONS, APRES LES GRANDES PHASES DE LA MISE EN PLACE DES ORGANES, PEUVENT ENTRAINER des anomalies : • Organes génitaux externes : • Exemple du distilbene Grossesse 2006 F.BAVOUX

  18. RISQUES FOETAUX • MODIFICATION DE LA CROISSANCE FŒTALE (retard de croissance intra-utérin) • Surtout EFFET SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL * Une période de cytogenèse et histogenèse. * Une période de croissance et de différenciation (les cellules cérébrales ne migrent plus). Grossesse 2006 F.BAVOUX

  19. LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL Le terme de la 22è SEMAINE DE VIE EMBRYONNAIRE est une Étape clef, bien qu’il n’y ait pas de discontinuité entre ces deux périodes. Les agressions diverses entraînent donc des anomalies très Différentes suivant qu’elles se situent avant ou après la 22è semaine de vie embryonnaire. Les anomalies majeurs de mise en place se situent pendant la 1ère période : CYTOGENESE-HISTOGENESE. - Séparation des feuillets embryonnaires - Neurulation - Multiplication neurale - Développement régional des vésicules cérébrales. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  20. LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL Cependant, des agressions peuvent entraîner des troubles sévères dans la 2è période : phase de croissance et différenciation cellulaire. RISQUES ESSENTIELS • défaut de perfusion : HYPOXIE • INFECTIONS. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  21. RISQUE FŒTAL ET NEONATAL DES AINS PENDANT LA GROSSESSE Grossesse 2006 F.BAVOUX

  22. TOXICITE FŒTALE ET NEONATALE DES A.I.N.S. • Tous les Anti-inflammatoires non stéroïdiens A.I.N.S inhibent la synthèse des prostaglandines • Leur mécanisme d ’action explique la toxicité fœtale tout particulièrement • cardiopulmonaire : constriction du canal artériel voire fermeture complète : MIU • Rénale: oligoamnios ,anamnios ,oligurie, anurie Grossesse 2006 F.BAVOUX

  23. DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES • Indométacine: Indocid essais cliniques dans la MAP et l ’ Hydramnios : efficacité • Toxicité • cas isolés ,études rétrospectives et prospectives pour certaines comparatives • organes cibles :Cœur/ Poumon et Rein • Autres AINS dans des situations la plupart du temps non obstétricales • Actuellement sur le marché Spécialités en vente libre • Nureflex ,Advil,Nurofen,pour Ibuprofen «  Grossesse 2006 F.BAVOUX

  24. RISQUE FŒTAL ET NEONATAL DES AINS • En 1996 Information au niveau des caractéristiques du produit et du Vidal : • Contre indication de tout AINS au troisième trimestre de la grossesse même en prise unique en raison de cette toxicité . Grossesse 2006 F.BAVOUX

  25. Bilan des CRPV et du CRAT : 2000-2003N=16 Données maternelles : A TERME 10/16 PRISE UNIQUEN=4 2 à 6 jours N=5 • acide niflumique :Nifluril =7 • Ibuprofene:Brufen/Advil/Nurofen/Nureflex =4 • Ketoproféne =3 • Diclofenac +Aspirine =1 • Diclofenac =1 Grossesse 2006 F.BAVOUX

  26. BILAN CRPV et CRAT • Données fœtus et nouveau-nés :N=16 • MIU N=3 • oligoamnios N=6 • toxicité cardiaque et rénale N=2 • toxicité cardiaque N=3 • toxicité rénale N=1 • EXTRACTION N=4 • EVOLUTION DES NOUVEAU NES VIVANTS N=13 : • Décès N=1 à H1 • Évolution favorable N=10 • Séquelles N=2 Grossesse 2006 F.BAVOUX

  27. DISCUSSION • OLIGOAMNIOS DES LE 2 EME TRIMESTRE • étude prospective CA et traitement par indométacine dès 24SA : (début de l ’ étude) constriction du canal artériel et 50% à 30SA • Étude cas /témoin: Recherche AINS dans le méconium de nouveau nés ayant une HTAP: • AINS retrouvé > à l ’ interrogatoire des mères pour les cas . Grossesse 2006 F.BAVOUX

  28. CONCLUSION • INFORMATION +++++ DES FEMMES ENCEINTES A PROPOS DES RISQUES D AUTOMEDICATION : contre indication dès la 25ème SA • Médicaments d ’ efficacité discutable et toxicité fœtale et néonatale majeure . • Lettre de l ’ Afssaps en 2003(2MIU et une mort néonatale en 2003 ) Grossesse 2006 F.BAVOUX

  29. HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE Grossesse 2006 F.BAVOUX

  30. HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE Grossesse 2006 F.BAVOUX

  31. HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE Grossesse 2006 F.BAVOUX

  32. HTA CHRONIQUE ET GROSSESSE Grossesse 2006 F.BAVOUX

  33. ANTI THYROÏDIENS DE SYNTHESE • Préférer PTU : Propylthirouracile à Néomercazole® : carbimazole. • Beaucoup plus de données internationales avec PTU. • Néomercazole® surtout utilisé en France, moins de données rigoureuses. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  34. PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite hémorragique, Crohn Grossesse 2006 F.BAVOUX

  35. PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite hémorragique, Crohn Grossesse 2006 F.BAVOUX

  36. PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite hémorragique, Crohn Grossesse 2006 F.BAVOUX

  37. PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite hémorragique, Crohn Grossesse 2006 F.BAVOUX

  38. PATHOLOGIES GASTRO-INTESTINALESRecto-colite hémorragique, Crohn Grossesse 2006 F.BAVOUX

  39. Anti-infectieux Médicament ne posant pas de problème majeur en cours de grossesse Antibiotiques : De principe aucun antibiotique n’est formellement contre-indiqué en cours de grossesse car la priorité revient au bénéfice maternel attendu. L’efficacité thérapeutique maternelle doit primer. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  40. Anti-infectieux Quelques effets fœtaux sont connus avec certains antibiotiques : - coloration des dents de lait avec les cyclines (si le traitement a été pris au-delà de 14 SA), - risque d’atteinte cochléo-vestibulaire avec la streptomycine et la kanamycine (aucun effet auditif n’a été décrit pour les autres aminosides, en particulier la gemtamicine). Grossesse 2006 F.BAVOUX

  41. Anti-infectieux Les risques d’ictère avec les sulfamides ne sont plus d’actualité car concernaient des produits retirés du marché. Les sulfamides actuels peuvent être administrés si besoin, y compris en fin de grossesse (attention toutefois au déficit en G6-PD). Pour les quinolones (fluorés ou non), les risques d’atteintes articulaires transplacentaires chez l’être humain sont théoriques et n’ont jamais été rapportés à ce jour. Grossesse 2006 F.BAVOUX

  42. Anti-infectieux Une tuberculose en cours de grossesse doit être prise en charge comme chez tout adulte présentant les mêmes caractéristiques (origine, risque de multirésistance, …). Grossesse 2006 F.BAVOUX

  43. Psychotropes: un exemple difficileApproche des risques pharmacologiques néonataux Grossesse 2006 F.BAVOUX

  44. TERATOGENESE MORPHOLOGIQUE EN CLINIQUE • NEUROLEPTIQUES: "Chefs de files", Anciens (1950) : • Halopéridol (Haldol®)  Butyrophénones • Chlorpromazine (Largatil®)  Phénothiazine (Atropiniques) • ANTIDÉPRESSEURS : • Clomipramine (Anafranil®), Amitriptyline (Laroxyl®)  Tricycliques ou imipraminiques • Fluoxétine (Prozac®)  IRS • ANXIOLYTIQUES : • Benzodiazépines • CONCLUSION : Peu d'études épidémiologiques MAIS pas d'effet morpho-tératogène spécifique à ce jour Grossesse 2006 F.BAVOUX

  45. SITUATION « CLASSIQUE » DE TRAITEMENT EN PSYCHIATRIE CONTRÔLE MÉDICAL  CHOIX DES PLUS ANCIENS, MIEUX CONNUS SI POSSIBLE : MONOTHÉRAPIE + SOUTIEN  "CADRÉE" SITUATION MÉDECIN  PATIENT Grossesse 2006 F.BAVOUX

  46. RISQUE RETARDE EN CLINIQUE • Acide valproïque: Dépakine ®, Dépakote ® et Dépamide ® • Troubles fonctionnels dans la descendance • Publications récentes : • Troubles du langage nécessitant prise en charge • Publications de cas d’ enfant de mère exposées: Troubles du comportement évoquant une autisme Grossesse 2006 F.BAVOUX

  47. CAP DE LA NAISSANCE POUR L’AVENIR DE L’ENFANT • Risque néonatal des médicaments • Ne pas sous traiter la femme enceinte • La question de l’allaitement, de la pathologie maternelle, et de l’efficacité pour la mère Grossesse 2006 F.BAVOUX

  48. RISQUE IMMEDIAT NEONATAL EN MONOTHERAPIE • BENZODIAZÉPINES : Imprégnation : • Hypotonie. • Troubles de succion. • Mauvaise courbe pondérale • ANTIDÉPRESSEURS : Groupe Anafranil® (Atropiniques) > 75-100 mg : • Détresse respiratoire, acidose. • Troubles du comportement. • Tachycardie. • Distension abdominale. • Troubles vasomoteurs. Groupe Prozac® et IRS à demi-vie plus courte (Deroxat, Zoloft) • Syndrome sérotoninergique puis sevrage • NEUROLEPTIQUES : Largactil® (Atropiniques) + Correcteurs et polythérapie : • Dystonie. • Tube digestif+++: ATTENTION à la mise en route de l’ alimentation Grossesse 2006 F.BAVOUX

  49. IMPORTANCE DE TOUT CONNAITRE PARFOIS ARRÊT BRUTAL, INTEMPESTIF PAR LA PATIENTE D'UN MÉDICAMENT  RISQUE MÈRE et ENFANT Grossesse 2006 F.BAVOUX

  50. PSYCHOTROPES ET ALLAITEMENT • Médicaments au sein d ’un tout : Tous les médicaments à envisager En général un seul médicament étudié dans les données de la littérature Grossesse 2006 F.BAVOUX

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