Dr. Rodrigo Núñez M. Esp. Medicina Interna Director Médico Gutis Farmacéutica

1. Gutis Cortesía de Cetonil Sibutramina 15mg Gutis Farmacéutica Síndrome Metabólico y sus implicaciones clínicas1er Congreso Mundial “Sd. Resistencia Insulínica” Nov 2003 Los Angeles USA Dr. Rodrigo Núñez M. Esp. Medicina Interna Director Médico Gutis Farmacéutica

2. Gutis Farmacéutica Origen • 1988: Dr. Gerald M. Reaven-Stanford California • Síndrome X: • Coincidencia de factores de riesgo cardiovascular en portadores de resistencia insulínica • Variabilidad de sensibilidad a Insulina: • 50%: genética • 25%: nutrición • 25%: condición física y adiposidad • Factor Genético: Origen étnico • Europeos vs Asiático/Mexicano

3. Resistencia Insulínica Gutis Farmacéutica Obesidad X • Síndrome X • Riesgo Cardiovascular: • Infarto Ag Miocardio • Enf. Arterial Coronaria • Accidente Vasc. Cerebral • Y • Trast. Coagulación • Trast. Endocrino • Trast. Inmunológico • Ovarios Poliquísticos • Esteatosis Hepática • Z • Inflamación • Cáncer • Hepatopatía HTA Dislipidemia

4. Gerald M. Reaven MD Univ. Stanford-California Gutis Farmacéutica Sinónimos • Sd de la Obesidad • Sd de la Resistencia a la Insulina • Sd Dismetabólico (OMS: ICD-9 código 277.7) • Sd Metabólico • Sd de Reaven

5. Gutis Farmacéutica Dr. Reaven: • Pruebas clínicas de mayor valor predictivo: • Glicemia 2 hrs post-pandrial • Triglicéridos >130 mg/dl • Triglicéridos/HDL > 3 • Insulinemia >15 mlU/ml

6. Anterior >102 cms Posterior Grasa Subcutánea Grasa Visceral Gutis Farmacéutica Importancia de IMC • Dr. Fenster / Sun Kim (colaboradores Dr Reaven) • Estrecha relación IMC-circunferencia abdominal y Resistencia Insulínica

7. Gutis Farmacéutica Exceso Grasa Visceral (GV) aumenta riesgo cardiovascular Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41 826-831

8. Gutis Farmacéutica Exceso Grasa Visceral (GV) aumenta riesgo Diabetes Mellitus Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41 826-831

9. Hipertrigliceridemia HDL-c bajo Apo-lipoproteína B aumentada LDL partículas pequeñas y densas Fenómeno Inflamatorio Resistencia Insulina Hiperinsulinemia Intolerancia Glucosa Fibrinolisis alterada Disfunción Endotelial HTA DM Enf CV Gutis Farmacéutica Obesidad Visceral asociada con aglomeración de anomalías metabólicas

10. Apo-B Gutis Farmacéutica ¿Nueva triada Aterogénica? Hiperinsulinemia LDL partículas pequeñas-densas LaMarche B et al JAMA (1998) 279 1955-1961

11. Gutis Farmacéutica National Cholesterol Education Program (NCEP-1998) ATP III (Adult Treatment Program 3er Panel Expertos)Síndrome Metabólico

12. Gutis Farmacéutica Organización Mundial de la Salud OMSSíndrome Metabólico

13. Gutis Farmacéutica American College of Endocrinology ACESíndrome Metabólico

14. Genética Trastorno Alimentación Estilo de Vida Sedentario Obesidad Gutis Farmacéutica Sd. MetabólicoCausas

15. Gutis Farmacéutica Estilo de Vida Sedentario

16. Actividad Física Stress Psico-Social Hormona Crecimiento Cortisol Sist Nervioso Simpático Ingesta Alimentaria Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Ac Grasos Libres Resistencia Insulínica Angiotensina II Triglicéridos HDL-colesterol Dislipidemia Tensión Arterial HTA Albuminuria Gutis Farmacéutica Envejecimiento Sd. Metabólico - Fisiopatología Obesidad Visceral Genético Adquirido Disfunción Pancreática Cel B Intolerancia Glucosa Diabetes Mellitus

17. PPAR  Metabolismo Ac. Grasos-HDL PPAR  Agonistas: Acidos Grasos Fibratos PPAR  Adipogénesis, Sensibilidad Insulina PPAR  Agonistas: Lípidos oxidados Prostanoides Tiazolidinediones Memb celular Núcleo Libby Circulation (2001) 104: 365-372 Gutis Farmacéutica Resistencia Insulínica Periférica • Dr. Gerald Shulman PhD Yale: Elevaciones Ac. Grasos libres estimulan resistencia a insulina en tejido muscular • Respuesta Fisiológica: PPAR  estimula adipogénesis periférica para evitar acúmulo metabolitos de ac grasos en músculo e hígado

18. Disfunción Endotelial Déficit Oxido Nítrico Obesidad + Sedentarismo Gutis Farmacéutica Disfunción Endotelial y Resistencia Insulínica • Dr. Cooke PhD Stanford: • Oxido Nítricopermite adecuado balance entre flujo sanguíneo y vasoconstricción tisular (vasodilatación) • Disfunción Endotelial: individuo con resistencia a insulina predomina: • Factores vasoconstrictores (catecolaminas) • Factor de crecimiento endotelial • Déficit de Oxido Nítrico • Otras patologías de riesgo CV con déficit Oxido Nítrico: • HTA , Hiperglicemia, niveles elevados de colesterol, triglicéridos y homocisteína

19. Retención Na+ corporal total Prueba Tolerancia Glucosa Jhs 2006 Resistencia Insulínica e HTA • Frammingham 1970’s: HTA factor riesgo CV • Desde entonces HTA relacionada con Hiperinsulinismo y Sd Resistencia Insulínica • Dr. Reaven: Resistencia Insulínica Hiperinsulinemia EKG normal HTA • EKG Isquémico mayor grado: • Resistencia a Insulina • Hiperinsulinemia • HDL-c bajo EKG Isquémico

20. 40% DM tipo 2 • 20% Intol CHO Esteatosis Hepática No OH Cirrosis 20% Gutis Farmacéutica Esteatosis Hepática No Alcohólica • Dr. Diego Ardigo - Parma Italia: • Esteatosis Hepática No OH manifestación común: • HTA, Diabetes, Obesidad, Dislipidemia • Correlación directa Resistencia Insulina-Grasa Hepática • Insulinemia correlaciona proporcionalmente directo con:

21. Insulino-Resistente Gutis Insulino-Sensible Farmacéutica Obesidad y Resistencia Insulínica • Dra. Tracey McLaughlin – Stanford: • Relación lineal IMC-Resistencia Insulina • Insulino-resistente vs. Insulino-sensible: • 14 % más probable evento cardiovascular (5años) Mejoría sensibilidad a Insulina • Además disminución de: • Glicemia • Triglicéridos • Insulinemia • Proteína C reactiva Perdida Peso Con Dieta + Sibutramina No cambios

22. Gutis Farmacéutica Adipocito y Resistencia a Insulina • Adipocito: • Homeostasis energética global del cuerpo: • Almacenamiento-liberación de energía cel • Adipocito libera 2 hormonas con relación indirecta con Insulina: • Leptina • Adiponectina

23. Gutis Farmacéutica Gutis Farmacéutica Leptina Sensación de Saciedad S.R.I.-Obesidad: Déficit Leptina: Hiperfagia + Adipogénesis

24. Endotelio Músculo estriado Efecto Protector Hígado Gutis Farmacéutica TZD Adiponectina Más Adiponectina Menos Adiponectina Mayor sensibilidad a Insulina • Efecto Antiinflamatorio • HDL-c elevado Menor producción Glucosa

25. IL-6 PCR Adipocito Hígado Gutis Farmacéutica Resistencia Insulínica e Inflamación • Obesidad y SRI: mayor producción Proteína C Reactiva Fenómeno Inflamatorio sobre endotelio vascular: Aterogénesis

26. Gutis Farmacéutica Proteína C Reactiva • PCR estadísticamente relacionada con futuros eventos Cardiovasculares: • Estudio “Colesterol y eventos recurrentes” : • 50% menos riesgo de IAM en pac. PCR baja • Estudios Angor Inestable: • PCR mayor valor predictivo que EKG esfuerzo • Similar valor que Troponina T • PCR: • Aumenta con edad • Mayor en mujeres • Relación directa Enf. Arterial Coronaria y DM 2

27. Gutis Farmacéutica Proteína C Reactiva • PCR elevada (causas modificables): • Obesidad • Tabaquismo • Estrógenos • Enf inflamatoria bronquial • Enf inflamatoria periodontal • PCR disminuye con: • Estatinas • Fibratos • Antibióticos • Metformina • TZD (glitazonas)

28. Gutis Farmacéutica Resistencia Insulínica y Sd. Ovario Poliquístico • S.O.P. = Sd. Anovulación Cronica e Hiperandrogenismo • 6-10% mujeres edad reproductiva • Gran mayoría presenta Sd. Resistencia a Insulina • 50-60% infertilidad por Anovulación • Mujeres que logran embarazo: 50% mayor riesgo aborto • Riesgos de salud secundarios a resistencia insulínica: • 30% Intolerancia a CHO (doble riesgo DM2) • 10% DM2 • 7,4 veces más probabilidades de IAM

29. Gutis Farmacéutica Resistencia Insulínica y Sd. Ovario Poliquístico • Mujeres SOP sometidas angiografía coronaria: • Cambios US ovárico correlaciona grado de obstrucción coronaria • Terapia Estrógenos: • Empeora sensibilidad a insulina • Provoca Intolerancia a CHO • Aumenta Triglicéridos séricos (empeora riesgo CV) • Tratamiento reciente: • Medicamentos “sensibilizadores” para insulina (Metformina): • Disminuye riesgo CV • 3,9 veces mayor posibilidad de ovulación • 4,4 veces mayor posibilidad de embarazo

30. Gutis Farmacéutica Resistencia Insulínica y Malignidad Ca de Mama: • Obesas: 1,56 veces mayor probabilidad Ca mama • Peor Pronóstico: • 1,9 veces más probabilidades de recurrencia • 1,6 veces más probabilidades de Muerte • Factores que influyen: • Obesidad (visceral) • Hiperinsulinemia • Hiperglicemia • Hipertrigliceridemia • Sd Ovario Poliquístico

31. Gutis Farmacéutica Resistencia Insulínica y Malignidad Ca de Colon: • Similar riesgo DM-Ca colon y SRI-Ca Colon (1,5 veces) • >50 estudios: individuos físicamente activos delgados 50% menos riesgo que obesos • >20 estudios: relación directa IMC-Ca colon

32. Tabaco HTA Colesterol Triglicéridos Glicemia OH Gutis Obesidad Farmacéutica Sd. Metabólico - Tratamiento • Asociación Americana de Cardiología (AHA): • Objetivo principal: reducir riesgo general de Enf CV • Eliminación/Reducción factores riesgo modificables: Corrección a niveles recomendados

33. Gutis Farmacéutica Sd. Metabólico - Tratamiento Estrategia intervención primaria: Cambio estilo vida • Pérdida de peso: IMC<25 kg/m2 • Control médico estricto (reducción paulatina =/+10%) • Apoyo farmacéutico (Sibutramina y/o Orlistat) • Aumento actividad física: • Meta: 30-60 min moderada intensidad 4 o 5 días/sem • Preferible actividades de tipo aeróbico-cardiovascular • Cambios hábitos de alimentación: • Reducción consumo de grasas saturadas, trans o alto contenido colesterol • Incremento consumo grasas monoinsaturadas (aceites de oliva o canola, maní, nueces, otras semillas) • Sustituir consumo de azúcares simples por alimentos con CHO complejos (camote, ayote, entre otros) • Eliminar consumo OH

34. Tej adiposo subcutáneo Obesidad Visceral Alterada Sensibilidad a Insulina Insulinemia Glicemia Mejoría Susceptibilidad a Trombosis Marcadores Inflamatorios PCR Obesidad Abdominal Obesidad Reducida Gutis Elevado Riesgo CV Disminuído Farmacéutica Beneficio Global con tratamiento -10% peso corporal -30% Grasa Visceral Dieta Actividad Física Cambio Estilo Vida Farmacoterapia Qx Bariátrica Adaptado de Depréss et al BMJ (2001) 322: 716-720

35. Obesidad Abdominal Factores Riesgo Enf. Arterial Coronaria Hipertensión Dislipidemia Hiperglicemia Gutis Farmacéutica Cambio abordaje clínico Manejo clínico EAC ¿Tratar la causa? ¿Tratar las complicaciones?

36. Gutis Farmacéutica Véase bien... Siéntase bien