UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULODEPARTAMENTO DE PEDIATRIADISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA Insuficiência Hepática Aguda Tatiana Furlan Berreta Fornaro Médica Residente de 3º ano

2. Introdução • Insuficiência Hepática Aguda (IHA) ocorre em indivíduos previamente hígidos, e é caracterizada por uma grave disfunção hepatocelular e pode rapidamente evoluir para morte. • Afeta aproximadamente 2000-2800 pessoas anualmente (3,5 mortes por milhão) e corresponde a 5-6% dos transplantes hepáticos nos EUA. • A manifestação clínica é a mesma, independentemente da causa. • Embora o transplante hepático tenha aumentado a chance de sobrevivência, os pacientes com IHA ainda deparam-se com elevado risco de morte, tanto pela lista de espera como por complicações após o transplante. Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

3. Introdução • A verdadeira incidência de Insuficiência Hepática Aguda em crianças não é conhecida. • Aproximadamente 675 transplantes em crianças são feitos por ano nos EUA, sendo 10-13% devidos à IHA. • Porém, esse número não contempla a maioria das crianças que se recuperam sem necessitar de transplante. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

4. Definição • Insuficiência Hepática Aguda pode ser definida como perda abrupta da função hepática, caracterizada por encefalopatia e coagulopatia, dentro de 26 semanas do início dos sintomas (classicamente icterícia) em pacientes sem doença hepática prévia. • Essa definição pode ser problemática em crianças que podem ou não desenvolver encefalopatia no curso da IHA. • Assim, a definição mais plausível em crianças é doença multisistêmica em paciente com disfunção hepática grave, sem história prévia de hepatopatia. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135 Stravitz, RT. Critical Management Decisions in Patients with Acute Liver Failure. Chest journal 2008; 134

5. Definição • Insuficiência Hepática pode ser classificada em aguda (< 4 semanas) ou subaguda (4 semanas a 6 meses). Exceções incluem Doença de Wilson, Hepatite B crônica ou Hepatite Autoimune, que podem evoluir para IHA independentemente da presença de hepatopatia crônica. • The Pediatric Acute Liver Failure Study Group definiu Insuficiência Hepática Aguda em crianças como: - Evidência bioquímica de injúria hepática - Ausência de história prévia de doença hepática crônica - Coagulopatia não corrigida com Vitamina K - INR > 1,5 em pacientes com encefalopatia ou > 2 em pacientes sem encefalopatia John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

6. Definição • Escala de encefalopatia em crianças menores de 4 anos. John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

7. Etiologia • A causa varia conforme a localização, o nível socioeconômico e a idade. • Hepatites virais estão entre as causas mais comuns nos países em desenvolvimento, enquanto intoxicação predomina nos EUA e Europa. • Na idade neonatal, as causas mais comuns são anormalidades metabólicas, hemocromatose neonatal, hepatite viral aguda e causas indeterminadas. • Em crianças maiores de 1 ano, hepatites virais, drogas, Hepatite Autoimune e causas indeterminadas são as mais encontradas. Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221 Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

8. Etiologia • A prevalência de causas específicas de IHA em crianças difere daquelas descritas em adultos. • Um estudo de Lee and Jonas, com 348 crianças com IHA incluídas entre dezembro de 1999 e dezembro de 2004, mostrou que 14% das causas estava correlacionada à intoxicação por Acetaminofeno, 10% doenças metabólicas, 6% Hepatite Autoimune, 5% intoxicação por outros medicamentos, 6% infecções, 10% outros diagnósticos e 49% causas indeterminadas. Lee, CK and Jonas, MM. Pediatric hepatobiliary disease. Current Opin Gastroenterol 2007; 23:306-309

9. Etiologia

10. Hepatites Virais • Hepatite viral aguda causa falência hepática em aproximadamente 1% dos casos de Hepatite A e Hepatite B e raramente é vista em Hepatite C. • Na última década, nos EUA, 7% eram devidas à Hepatite B e 3% Hepatite A. • Hepatite E é incomum nos países ocidentais, tendo relevância em nações subdesenvolvidas (Índia, Paquistão, Norte da África, México, Ásia Central, Rússia). • Outros vírus causadores de IHA incluem Hesper vírus, Varicela zoster, CMV, EBV, Parvovírus B19 e vírus da febre amarela, geralmente ocorrendo em pacientes imunossuprimidos ou em gestantes. Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152 Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

11. Medicamentos e Toxinas • Hepatotoxicidade é a principal razão pela qual alguns medicamentos e ervas foram removidos dos supermercados (Kawa Kava, Bronfenac). • Esses medicamentos são divididos em hepatotoxicidade intrínsecas e idiossincrásicas. • Toxinas intrínsecas causam necrose hepatocelular por dose dependente (previsíveis). Já as toxinas idiossincrásicas são imprevisíveis, não relacionadas à dose, e se apresentam tanto como hipersensibilidade imunomediada ou injúria metabólica. • Muitos produtos causam reação imunomediada, como fenitoína, eritromicina, halotanos, diclofenaco, dapsona, cambamazepina. Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

12. Medicamentos e toxinas • Reações metabólicas idiossincrásicas não apresentam hipersensibilidade e podem ocorrer várias semanas após a interrupção do uso do medicamento (isoniazida, cetaconazol, valproato, amiodarona). • A mais importante droga envolvida na reação intrínseca é o Paracetamol e sua incidência varia geograficamente. • Normalmente, é necessário doses maiores que 150 mg/Kg para causar insuficiência hepática. • Nos EUA, Grã Bretanha e na maior parte da Europa ocorre em quase 50% de todos dos casos de IHA. Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

13. Hepatite Autoimune • Insuficiência Hepática Aguda ocorre numa pequena parcela dos casos de Hepatite Autoimune, provavelmente em menos de 20%. • Em contraste, ao redor de 5%, a IHA aparece como primeira manifestação de Hepatite Autoimune. • Nestes casos, os auto-anticorpos podem estar ausentes e a biópsia hepática pode ser útil para estabelecer o diagnóstico. Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152

14. Doença de Wilson • É uma doença autossômica recessiva do metabolismo do cobre e a minoria dos pacientes se apresentarão com Insuficiência Hepática Aguda. • Pode ocorrer como Hepatite fulminante ou como evento agudo em patologia crônica. • Pacientes que não tinham conhecimento prévio da doença desenvolvem rapidamente icterícia, insuficiência renal e insuficiência hepática, quase 100% fatal quando não se realiza transplante hepático. • Pacientes com o diagnóstico da doença que interrompem o tratamento podem desenvolver o mesmo quadro. Gotthardt, D. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:viii5-viii8 Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

15. Doença de Wilson • Fosfatase alcalina baixa (menor que o valor de referência) e bilirrubina muito alta devido anemia hemolítica (relação  2) são achados em casos de Hepatite Fulminante em pacientes com Doença de Wilson. • O acúmulo de cobre hepático inicia processo de hemólise e o aumento do cobre urinário causa a disfunção renal. • Assim, a apresentação aguda da Doença de Wilson deve ser rapidamente reconhecida e o paciente listado para transplante hepático. Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152

16. Outras causas de IHA Neoplasias: • As principais causas de neoplasias implicadas na IHA são linfomas, câncer de mama e melanoma. Hipoxemia: • A hepatopatia hipoxêmica é vista após episódios de hipotensão sistêmica. O prognóstico depende das condições clínicas do paciente e da doença de base. Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152 John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

17. Outras causas de IHA Causas vasculares: • Doença vaso-oclusiva como consequência do transplante de células hematopoiéticas e Hepatite isquêmica podem reduzir a perfusão arterial hepática e como consequência, levar à IHA. • Trombose da Veia Porta pode estar envolvida com IHA, porém geralmente está associada a cirrose ou pancreatite. Gotthardt, D. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:viii5-viii8

18. Outras causas de IHA Síndrome de Budd-Chiari • Trombose da veia hepática é uma causa incomum de Insuficiência Hepática Aguda (1%). • Dor no hipocôndrio direito, aumento do fígado e retenção urinária estão presentes no quadro clínico inicial. Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152

19. Causas indeterminadas • Em muitos casos, a causa da insuficiência hepática não pode ser elucidada. • É muito difícil estabelecer o diagnóstico da Doença de Wilson ou Hepatite Autoimune, pois requerem exames específicos que não são feitos na rotina. Mesmo testes sorológicos requerem dias para se obter o resultado. • Nos registros de IHA, aproximadamente 15% dos pacientes permanecem sem diagnóstico. Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152

21. Fisiopatologia • Com o sofrimento hepatocelular grave, a função metabólica hepática está prejudicada. • Pacientes apresentam comprometimento da síntese dos fatores de coagulação, diminuição da capacidade de eliminação de drogas, toxinas e bilirrubina. • Como conseqüência, há coagulopatia, hipoglicemia e acidose, fatores que aumentam o risco de sangramento gastrointestinal, convulsões e disfunção miocárdica. • Falência de múltiplos órgãos freqüentemente ocorre na vigência de IHA e é atribuída, em parte, ao dano microvascular. John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

22. Fisiopatologia • O início e a perpetuação do dano vascular não são completamente conhecidos. Porém, podem refletir a complexa interação de fatores como a depuração prejudicada de mediadores inflamatórios ou aumento da polimerização da actina. • A manifestação clínica dessa cascata de eventos corresponde ao comprometimento cardiovascular, disfução renal, anormalidade da troca gasosa, resultando na Síndrome da Angústia Respiratória Aguda e Coagulação Intravascular Disseminada. John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

23. Encefalopatia • Aumento da pressão intracraniana é a maior causa de morte dos pacientes com IHA. • Embora a fisiopatologia da encefalopatia não seja completamente entendida, parece que a hiperamonemia, o aumento do fluxo sangüíneo cerebral e a resposta inflamatória são os principais mecanismos. • Aumento da amônia sérica está associada com o aumento de glutamina dentro dos astrócitos. O acúmulo de glutamina resulta em edema cerebral. John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

24. Encefalopatia • Aumento do fluxo cerebral pode contribuir para o desenvolvimento de edema cerebral pela facilitação do movimento da água pelo gradiente osmótico (aumento da glutamina). • Além disso, os marcadores inflamatórios, como TNF-α, estão aumentados, como reflexo da Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS). • Aumento do trânsito intestinal pode ser útil na diminuição da amônia na luz intestinal, diminuindo a quantidade de bactérias colônicas. • Os agentes usados incluem absorção enteral diminuída de dissacarídeos e antibióticos. A maioria dos estudos tem usado lactulose e neomicina. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135 John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

25. Encefalopatia • Outras medidas adicionais incluem dieta restrita em proteínas e agentes ativadores do ciclo de uréia (Ornithine Aspartate). • A encefalopatia hepática na IHA pode ser classificada em graus 1 a 4B. Crianças com grau 3, 4A e 4B são candidatas a transplante.

26. Deficiência na produção de energia • O fígado é o órgão chave na produção e distribuição de nutrientes. Usa 20 a 25% da energia total do organismo. • Na IHA, pode ocorrer 80 a 85% de perda de hepatócitos, porém a necessidade energética não diminui. • Falência hepática resulta em deterioração do estoque de glicogênio e a diminuição da capacidade de gliconeogênese. Assim, gorduras e proteínas são usadas. • Níveis de insulina, glucagon e hormônio de crescimento estão aumentados para melhorar o catabolismo para gliconeogênese. • Portanto, a hipoglicemia torna-se um problema persistente. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

27. Anormalidades da coagulação • A produção de múltiplos fatores de coagulação importantes para hemostasia está reduzida. • Há também o consumo de fatores e plaquetas secundários à Coagulação Intravascular Disseminada. • Anormalidades qualitativas também são encontradas. • A correção da coagulopatia na IHA historicamente envolve a transfusão de plasma fresco congelado, plaquetas, crioprecipitado e concentrado de hemácias. Porém, isso não corrige a coagulopatia. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

28. Anormalidades da coagulação • Doses suplementares de vitamina K também não são efetivas. A vitamina K é um cofator e o problema na IHA é a diminuição dos fatores da coagulação e não de vitamina K. • O uso de plasma fresco congelado deve ser desencorajado ao menos que ocorra hemorragia ativa ou quando há instabilidade hemodinânica. • Os problemas do uso de plasma fresco incluem volume excessivo, risco de transmissão de infecções e efeito rápido. • Fator VII é o iniciador do processo de hemostasia. É o fator dependente de vitamina K de menor meia-vida, porém é o primeiro depletado na IHA. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

29. Anormalidades da coagulação • Fator VII recombinante ajuda a formar coágulos estáveis, estabilizando complexos que expõem fator tissular, e também acentuando ativação plaquetária. • Suas vantagens incluem pequeno volume administrado, baixo risco de transmissão de doenças e sua duração é dose-dependente. • Seu uso deve ser considerado em crianças com choque hemorrágico e antes de procedimentos invasivos (como biópsia hepática). Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

30. Diagnóstico • Suspeitar e reconhecer sintomas característicos são fundamentais. • A presença de hepatite moderada/grave demanda uma avaliação criteriosa do estado mental e mensuração do tempo de protrombina/INR. • Hospitalização é necessária quando há alteração do nível de consciência, evidência de prolongamento de TP ( 4-6s, INR  1,5) ou ambos. • Intensa monitoração é essencial. Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

31. Diagnóstico • A abordagem laboratorial inicial deve ser extensa. Nível de amônia, gasometria arterial e lactato ajudam a estabelecer a gravidade do quadro. • Se não reconhecer a causa pela história clínica, investigação toxológica deve ser feita juntamente com sorologia para Hepatites. Outros testes devem ser considerados como ceruloplasmina, anticorpos e sorologias para CMV e EBV. • Ultrassonografia de abdome com doppler e radiografia de tórax deverão ser feitos em todos os pacientes. Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

32. Diagnóstico • Tomografia Computadorizada de crânio deverá ser realizada conforme a necessidade, para excluir edema cerebral e hemorragia. • Pacientes com pH < 7,3 apresentam pior prognóstico e devem ser transferidos para Centros de Transplante. Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

33. Apresentação clínica • Encefalopatia hepática e edema cerebral • Coagulopatia e trombocitopenia • Disfunção pulmonar pelo aumento da permeabilidade vascular • Falência renal como consequência de desidratação, hipotensão, sepse, coagulação intravascular disseminada e nefrotoxicidade Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

34. Apresentação clínica • Anormalidades hemodinâmicas, que ocorrem devido a circulação hiperdinâmica (com diminuição da resistência vascular periférica e pulmonar, aumento do consumo cardíaco), aumento da taxa do metabolismo e hipotensão • Infecções e sepses, no qual infecção bacteriana é encontrada em 80-90% dos pacientes, predominantemente pulmonar (47%), sanguíneo (26%) e urinária (23%) Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

35. Apresentação clínica • Bactérias entéricas Gram negativas, Staphilococus e Streptococus são os organismos mais identificados • Distúrbios hidroeletrolíticos, com hiponatremia, hipocalemia e hipofosfatemia • Hipoglicemia • Sangramento gastrointestinal Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

36. Tratamento • O tratamento pode ser dividido em: clínico e cirúrgico. • O tratamento clínico é voltado para melhorar a função hepática, dando tempo para o fígado se recuperar. • O tratamento cirúrgico (transplante hepático) é realizado uma vez que a insuficiência hepática é irreversível. • O manejo clínico envolve medidas de suporte, incluindo nutrição (aminoácidos, lipídios, glicose, elementos essenciais), balanço eletrolítico, monitorização da glicemia, precauções de aspirações e oferta hídrica adequada. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

37. Tratamento • Hipoglicemia requer administração agressiva de glicose. • Infecção é a maior causa de mortalidade dos pacientes com Hepatite Fulminante (entre 44 – 80%). • Antibioticoterapia empírica deve ser iniciada na suspeita de quadro infeccioso. • Infecção fúngica apresenta incidência acima de 32%. • O uso da lactose, conforme revisão de 23 centros de transplante nos EUA, proporciona pequena sobrevida. • O edema cerebral geralmente leva à hipertensão intracraniana, podendo reduzir a perfusão cerebral. Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

38. Tratamento • Uma pressão de perfusão cerebral > 60 mmHg é essencial para manter intacta a função neurológica. A monitoração da pressão intracraniana é recomendada nestes casos. • Geralmente a sedação não é indicada. Mas, nos casos de pacientes agitados, em grau III de coma, podem necessitar de benzodiazepínicos de ação curta. • Manitol é o tratamento de primeira linha para o edema cerebral e a hipertensão intracraniana, administrado na dose de 0,3-0,4 g/Kg. Outra medida adjunta é a hipotermia (32-33º C). Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

39. Tratamento • O uso de N-acetilcisteína está bem definido em casos de hepatotoxicidade por Paracetamol. • Quando administrado nas primeiras 8 horas da ingestão do medicamento é totalmente efetivo na prevenção de hepatoxicidade. • Terapia de suporte hepático extracorpóreo pode ser usada para promover maior sobrevida a curto tempo e pode ser o suporte até o Transplante Hepático. Porém, esse método ainda é experimental. • O transplante hepático oferece a melhor sobrevida a longo prazo (60% após 1 ano). Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

40. Tratamento • Crianças que apresentam IHA por causa indeterminada, reações a medicamentos e secundária a Doença de Wilson pouco provavelmente sobreviverão sem transplante hepático. • Pacientes que apresentam agudamente Hepatite Autoimune com coagulopatia ou intoxicação por Paracetamol sem acidose e lactentes com doenças metabólicas apresentam maior possibilidade de sobrevida sem transplante. John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

41. Critérios para Transplante Hepático em IHA Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

42. Prognóstico • A causa é a mais importante indicadora do prognóstico de IHA. • O último grau de encefalopatia é preditor de mortalidade. • Todos com graus 2, 3 e 4 de encefalopatia tem taxas de mortalidade de 30, 45-50 e mais de 80%, respectivamente. • Paradoxalmente, pacientes que desenvolvem mais rápido encefalopatia parecem ter melhores resultados se comparados com aqueles que apresentam encefalopatia após longo intervalo do início dos sintomas. Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221