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CHEMIOTERAPIA NEL TUMORE POLMONARE

CHEMIOTERAPIA NEL TUMORE POLMONARE. Antonio Ardizzoia. Tumore Polmonare. NSCLC SCLC 70-80% 20-30% Ca epidermoide Adenoca Ca a grandi cellule. CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE .

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CHEMIOTERAPIA NEL TUMORE POLMONARE

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Presentation Transcript

  1. CHEMIOTERAPIA NEL TUMORE POLMONARE Antonio Ardizzoia

  2. Tumore Polmonare NSCLC SCLC 70-80% 20-30% Ca epidermoide Adenoca Ca a grandi cellule

  3. CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE L’aumento di sopravvivenza globale negli ultimi 15 anni è passato dall’8% al 15% Presentazione nella maggior parte dei casi in fase avanzata o metastatica Stadio III Stadio IV 40% 30%

  4. CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE

  5. CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE Approccio terapeutico con intento curativo: CHIRURGIA Scarsi risultati in termini di sopravvivenza globale Approccio multidisciplinare Chirurgia Radioterapia Chemioterapia

  6. CHEMIOTERAPIA Standard per la malattia metastatica e localmente avanzata, da sola o come parte integrante di programmi terapeutici multimodali comprendenti Radioterapia e Chirurgia .

  7. METANALISI Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995, 311:899-909

  8. METANALISI • 52 studi randomizzati con oltre 9000 pz arruolati • CT vs controllo clinico post-chirurgico nella malattia resecabile • CT-RT concomitante vs sola RT nella malattia localmente avanzata • CT vs BSC (Best Supportive Care) nella malattia metastatica

  9. METANALISI : RISULTATI • CH + CT vs sola CH: sopravvivenza a 5aa del 5% • RT + CT vs sola RT: sopravvivenza a 2aa del 4% • CT vs BSC: sopravvivenza a 1 aa del 10%

  10. MS1 YS [months (weeks)] (%) Best Supportive Care 4 (17.2) 15 Best Supportive Care+5.5 (23.7)25CDDP based CT p=0.0001* CAMBRIDGE META-ANALYSIS BMJ, 1995

  11. CHEMIOTERAPIA: FARMACI • Farmaco di riferimento: Platino (Cisplatino e Carboplatino) • Nuove molecole prodotte dagli anni ’90: • I Taxani (Paclitaxel e Docetaxel) • Il nuovo alcaloide della Vinca (Vinorelbina) • Il nuovo analogo pirimidinico (Gemcitabina)

  12. CHEMIOTERAPIA: FARMACI

  13. CHEMIOTERAPIA: EFFETTI COLLATERALI • Gli effetti collaterali tipici: • Nausea/Vomito • Alopecia • Astenia

  14. CHEMIOTERAPIA: EFFETTI COLLATERALI • Cisplatino: Nefrotossicità/Neurotossicità • Carboplatino: Tossicità Midollare • Taxani: Reazioni Allergiche/Rit. Fluidi • Vinorelbina: Neurotossicità/Stipsi • Gemcitabina: Flu like Syndrome

  15. MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE • A seconda della finalità terapeutica la chemioterapia è possibile distinguerla in: • PALLIATIVA • ADIUVANTE • NEOADIUVANTE

  16. CT PALLIATIVA • Scopo terapia palliativa: • Miglioramento della qualità di vita • Palliazione dei sintomi • Aumento della sopravvivenza

  17. CT PALLIATIVA • Risultati metanalisi nello NSCLC • in stadio III inoperabile e IV • Vantaggio della CT contenente Platino rispetto alla miglior terapia di supporto in termini di: • sopravvivenza mediana (7-9 Mesi) • % di sopravviventi ad un anno (10-30%) • miglioramento della qualità della vita

  18. CT PALLIATIVA • Schemi utilizzati nella maggior parte degli studi della metanalisi: • MIC (Mitomicina C, Ifosfamide, Cisplatino) • MVP (Mitomicina C, Vindesina, Cisplatino) • Cisplatino + Vindesina • Cisplatino + VP16

  19. CT PALLIATIVA Utilizzo dei nuovi farmaci: Confronto nuove molecole, in monochemioterapia, vs BSC in termini di efficacia e di miglioramento della qualità della vita (QOL), che è risultata nettamente migliore quando si utilizzava la CT

  20. CT PALLIATIVA

  21. CT PALLIATIVA • Risultati degli studi di associazione delle nuove molecole con un derivato del Platino: • Miglioramento delle risposte obiettive (30%-60%) • Miglioramento della sopravvivenza mediana (9-11 mesi) • Miglioramento della sopravvivenza ad 1 anno (20-40%) • anche nei confronti dei vecchi regimi

  22. CT PALLIATIVA • I principali trials che hanno mostrato la superiorità dei • nuovi schemi sono stati i seguenti: • Platino-Gem: Cardenal, Crinò, Sandler • Platino-Vnr: Le Chevalier, Depierre, Wozniak • Platino-Pxl: Giaccone, Bonomi

  23. CT PALLIATIVA: I LINEA • Generalmente il paziente con NSCLC con età inferiore a 70 anni, in discrete condizioni generali (PS 0-2), senza patologie nefrocardiovascolari o neurologiche di rilevanza clinica viene trattato con uno dei seguenti schemi: • CDDP-VINORELBINA • CDDP-GEMCITABINA • CBDCA-PACLITAXEL

  24. OR MS 1 YS No. pts (%)(months)(%) VNB+CDDP 20130 9.5 37 GEM+CDDP 20530 9.8 37 TXL+CBDCA 20132 9.9 43 CT PALLIATIVA: I LINEA Vinorelbine 25 mg/m2/wk + Cisplatin 100 mg/m2 1, 28 Gemcitabine 1250 mg/m2 1, 8, 21 + Cisplatin 75 mg/m2 2, 21 Paclitaxel 225 mg/m2 1, 21 + Carboplatin AUC6 1, 21 Scagliotti, JCO 2002

  25. MS Total cost* Cost USD*/YLSTreatment (months) USDvs BSC Best Supportive Care 3 to 5 10.0 -- VNB+CDDP 8 to 11 6.4 -7.1 GEM+CDDP 8 to 13 10.8 1.6 DCT+CDDP 9 to 10 15.8 11.7 PTX+CDDP 9 to 10 15.0 10.0 PTX+CDDP+G-CSF 10 39.1 58.2 PTX+CBDCA 9 to 11 24.1 28.2 ANALISI DEI COSTI R. Gralla et al., ASCO 97 * X 1000

  26. CT PALLIATIVA: I LINEA • Qualora il paziente abbia un’età superiore a 70 anni, • non sia in grado di sopportare una polichemioterapia o • abbia controindicazioni all’uso di derivati del Platino, • si può optare per una monochemioterapia con: • Gemcitabina • Vinorelbina

  27. CT PALLIATIVA: II LINEA • In questi ultimi anni si è affermata una seconda linea di terapia, per pazienti con progressione di malattia ma che mantengono un buon PS (0-2), che viene attuata generalmente con Docetaxel • Shepherd et al: J Clin Oncol 2000, 18: 2095-2103 • Fossella et al: J Clin Oncol 2000, 18: 2354-2362

  28. CT PALLIATIVA: II LINEA Studio/Dosi Pts. RR MST 1-year % Shepherd D100 49 6.3% 5.9m 19% D75 55 5.5% 7.5m 37% BSC 100 - 4.6m - Fossella D100 125 10.8% 5.5m 21% D75 125 6.7% 5.7m 32% Vin/Ifo 123 0.8% 5.6m 19%

  29. CT PALLIATIVA: II LINEA • Modalità di somministrazione alternativa: • Docetaxel settimanale per mantenere l’efficacia dimostrata in questi studi al fine di ridurre la tossicità (in particolare per la neutropenia febbrile che si verificava nel 10% a dosi standard trisettimanali) • Lilenbaum et al: Cancer 92(8): 2158-63, 2001 • Ardizzoia A.: J Clin Oncol 21: 2730, 2002.

  30. CT PALLIATIVA: FATTORI PROGNOSTICI • Performance status • Perdita di peso nei 6 mesi precedenti l’avvio del trattamento

  31. MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE • PALLIATIVA • ADIUVANTE • NEOADIUVANTE

  32. CT ADIUVANTE • Scopo terapia adiuvante (post-chirurgia): • Ridurre la probabilità o ritardare la comparsa delle manifestazioni cliniche attribuibili alla malattia residua microscopica, dopo intervento chirurgico macroscopicamente radicale.

  33. CT ADIUVANTE • Risultati metanalisi nello NSCLC • in stadio operabile • Vantaggio della CT contenente Platino rispetto al solo controllo post-chirurgico in termini di: • Riduzione della comparsa di recidive (13%) • Aumento della sopravvivenza globale a 5 anni del 5%

  34. CT ADIUVANTE

  35. CT ADIUVANTE

  36. CT ADIUVANTE: STUDIO ALPI Recentemente si è concluso uno studio Italiano molto importante i cui risultati preliminari sono stati presentati in anteprima all’AIOM di Torino svoltosi nel Settembre 2002. Sembrerebbe che lo schema MVP (Mitomicina C, Vindesina e Platino) non influenzi in modo significativo la sopravvivenza Adjuvant Lung Project Italy (AIOM 2002)

  37. CT ADIUVANTE • Non è trattamento standard in pazienti trattati chirurgicamente in maniera radicale • Proponibile solo in campo sperimentale o in caso di malattia residua macro-microscopica dopo chirurgia o radioterapia • Attualmente sono comunque in corso ampi studi randomizzati in Canada (NCI-C), in Inghilterrra (BLT), in Francia (ANITA 01 e ANITA 02) e lo studio IALT con oltre 3000 pz arruolati

  38. MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE • PALLIATIVA • ADIUVANTE • NEOADIUVANTE

  39. CT NEOADIUVANTE • Scopo terapia neoadiuvante: • Controllo sistemico sulle micrometastasi a distanza • Riduzione della massa neoplastica, con down-staging del tumore anche al fine di rendere fattibile l’intervento chirurgico • Riduzione degli effetti collaterali rispetto a terapie eseguite dopo intervento chirurgico o radioterapico radicale • Riduzione della possibilità di diffusione di cellule tumorali vitali durante l’intervento chirurgico

  40. CT NEOADIUVANTE • SWOG: Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:467a N 1801 • Stadio IIIB/IIIA esteso CDDP+VP-16 + RT • Resezione radicale = 71% • Down-staging = 39% • Sopravvivenza a 6 anni = 20%

  41. CT NEOADIUVANTE • Trials con i nuovi farmaci: • Van Zandviik et al: Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 468a • N. 1799 CDDP+GEMCITABINA 77.5% • O’Brien Metal et al: Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 492a • N. 1898CBDCA+PACLITAXEL 59%

  42. PROSPETTIVE • FARMACI DI NUOVA CONCEZIONE: • -         Modulatori della traduzione del segnale • -         Inibitori del ciclo cellulare • -         Antiangiogenetici e antimetastatici

  43. PROSPETTIVE Modulatori della traduzione del segnale ZD1839 (Iressa®) OSI774 (Tarceva®) Inibitori della tirosin-chinasi intrinseca all’EGFR

  44. PROSPETTIVE Inibitori del ciclo cellulare CI-994 (N-acetyl-dinalina) Inibizione sintesi istoni 2A-2B e loro deacetilazione PKC412(N-benzoyl-staurosporina) Inibizione della PKC

  45. PROSPETTIVE Antiangiogenetici e antimetastatici Angiostatina Endostatina Talidomide Inibitori dell’angiogenesi Marimastat Inibitore delle metalloproteasi

  46. SCLC • Raramente di competenza chirurgica • Neoplasia altamente chemio-radiosensibile • Nella maggioranza dei casi già disseminato alla diagnosi • Possibile presenza di sindromi paraneoplastiche

  47. SCLC: Malattia limitata • Qualora sia localizzato ad un emitorace (LD) il trattamento di elezione è costituito da chemioterapia più radioterapia sul torace: • Tasso risposte complete + parziali = 80-95% • Sopravvivenza mediana = 12-20 mesi • Sopravvivenza a 2aa del 10-40% e a 5aa del 6-12%

  48. SCLC: Malattia estesa Se disseminato (ED) il trattamento è costituito da sola CT con significato palliativo: • Tasso risposte complete + parziali = 65-85% • Sopravvivenza mediana < 12 mesi • Sopravvivenza a 2aa dello 0-5%

  49. SCLC Schema più utilizzato nelle decadi passate: CAV (Ciclofosfamide, Adriamicina, Vincristina) Diversi Trials però hanno dimostrato la superiorità in termini di efficacia e di minori effetti collaterali del regime: CDDP+VP16 (Cisplatino ed Etoposide)

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