Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

1. Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

2. Obat-obat Antiepilepsi • Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang. • Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun • Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai stimulus. • Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejang

3. Obat-obat Antiepilepsi • Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang. • Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.

4. Fenitoin • Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air. • Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.

5. Farmakokinetika fenitoin • Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan metabolismeny aoleh enzim sitokrom P450 • Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung karena walaupun berada dalam bentuk takterion tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi di duodenum

6. Farmakokinetika fenitoin • Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan albumin. • Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat protein. • Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 • ± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam bentuk metabolit.

7. Interaksi Fenitoin + amiodaron Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi. Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun. Kasus klinis : 3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.

8. Interaksi Fenitoin + amiodaron Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%. Mekanisme : Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan protein. Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkan metabolisme  menurunkan kadar amiodaron.

9. Interaksi Fenitoin + antasida • Antasid mengurangi kadar serum fenitoin  gagalnya kontrol kejang pada beberapa pasien. • Kasus klinis : 3 pasien yang mendapat fenitoin diketahui kadar plasma fenitoin turun bila antasid diberikan bersama. Bila antasid diberikan setelah 2-3 jam, kadar fenitoin tidak terpengaruh.

10. Interaksi Fenitoin + antasida • Mekanisme : Diduga diare dan peningkatan peristaltik saluran cerna karena antasid menyebabkan berkurangnya absorpsi fenitoin. Antasid juga dapat mengubah sekresi asam lambung sehingga mempengaruhi kelarutan fenitoin.

11. Interaksi Fenitoin + antikoagulan • Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh dikoumarol dan warfarin. • Fenitoin mengurangi efek antikoagulan dikoumarol tapi meningkatkan efek warfarin.

12. Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kasus klinis : • 6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari setelah ditambah dikoumarol kadar fenitoin meningkat. Intoksikasi fenitoin tampak setelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol. • Seorang pasien yang mendapat 300mg fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segera setelah mendapat warfarin

13. Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kasus klinis : • 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 & meningkat lagi setelah warfarin dihentikan. • Waktu pembekuan darah seorang pasien yang mendapat warfarin meningkat setelah diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan dosis warfarin hingga 25%.

14. Interaksi Fenitoin + antikoagulan Mekanisme : • Mekanisme interaksi kompleks. • Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin di hati  mengurangi ekskresi. • Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol, mengurangi metabolisme warfarin. • Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati yang menurunkan produksi faktor pembekuan darah.

15. Interaksi Fenitoin + barbiturat • Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu terpengaruh. • Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan fenobarbital. • Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila ditambahkan fenitoin pada terapi dengan fenobarbital.

16. Interaksi Fenitoin + barbiturat Data klinis : • Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital : Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma fenitoin turun. • Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali meningkat setelah fenobarbital dihentikan.

17. Interaksi Fenitoin + barbiturat Data klinis : • Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin : Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40 pasien epilepsi saat ditambah fenitoin. Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma fenobarbital hingga 2x lipat.

18. Interaksi Fenitoin + barbiturat Mekanisme : Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap metabolisme fenitoin : • Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirens fenitoin • Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolisme melalui kompetisi sistem enzim. Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan antara kedua mekanisme ini.

19. Interaksi Fenitoin + benzodiazepin • Benzodiazepin dapat meningkatkan atau menurunkan kadar plasma fenitoin. • Fenitoin dapat menurunkan kadar plasma benzodiazepin. • Mekanisme : Inkonsistensi ini belum diketahui mekanismenya. Benzodiazepin menginduksi atau meng-inhibisi enzim yang memetabolisme fenitoin. Selain itu benzodiazepin mengubah volume distribusi fenitoin.

20. Interaksi Fenitoin + H2-bloker • Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin. • Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan. • Mekanisme : Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten  akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC. Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak. Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin karena peningkatan pH lambung. • Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia (karena depresi sumsum tulang).

21. Interaksi antar obat-obat antiepilepsi

22. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN Obat yang mempengaruhi : • Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin • Simetidin : >> FNT (fenitoin) • Kloramfenikol : >> FNT • Disulfiram : >> FNT • Flukonazol : >> FNT • INH : >> FNT • Warfarin : >> FNT

23. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN Obat yang dipengaruhi : • Kontraseosi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral • Bishidroksikumarin : penurunan efek antikoagulan • Asam folat : penurunan efek asam folat • Kuinidin : penurunan efek kuinidin • Vitamin D : penurunan efek vit. D

24. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain Karbamazepin : Obat yang mempengaruhi : • Simetidin : >> CBZ (karbamazepin) • Eritromisin : >> CBZ • INH : >> CBZ

25. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain KARBAMAZEPIN Obat yang dipengaruhi : • Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral • Doksisiklin : << doksisiklin • Teofilin : << teofilin • Warfarin : << warfarin

26. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT : Obat yang mempengaruhi : • Simetidin : >> asam valproat • Salisilat : >> asam valproat bebas

27. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT Obat yang dipengaruhi : • Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral

28. INTERAKSI BENZODIAZEPIN • Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor reseptor GABA(gamma-aminobutyric acid). • Pengikatan GABA pada reseptornya  pembukaan kanal Cl-  memungkinkan masuknya ion Cl melewati membran sel syaraf  meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel  sel sukar tereksitasi.

29. INTERAKSI BENZODIAZEPIN • Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor GABA  tidak menyebabkan terbukanya kanal Cl  menghambat neuron  efek depresi. • Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan sedatif.

30. INTERAKSI BENZODIAZEPIN • Interaksi BDZ meliputi interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik. • Interaksi farmakokinetik terutama melalui inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang memetabolisme BDZ. • Interaksi farmakodinamik terutama terjadi dengan obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)

31. BDZ + Antasida • Absorpsi klordiazepoksid ditunda pada pemakaian bersama antasid. Klordiazepoksida adalah suatu prodrug yang butuh suasana asam di lambung untuk dikonversi (melalui hidrolisis & dekarboksilasi) menjadi bentuk aktif  antasida menghambat konversi ini dengan meningkatkan pH lambung. • Absorpsi diazepam juga ditunda pada pemakaian bersama antasida yang mengandung Al dan Mg.

32. BDZ + Antikonvulsan • Klirens diazepam meningkat pada pemakaian bersama karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital. • Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh karbamazepin dan fenitoin  perlu dosis midazolam yang lebih besar. • Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian besar karena induksi dan inhibisi enzim.

33. BDZ + Antifungsi golongan azol • Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara bermakna meningkatkan serum midazolam & triazolam per oral  meningkatkan efek sedasi perlu penyesuaian dosis. • Ketokonazol tidak merubah efek klinik klordiazepoksida secara signifikan, tapi meningkatkan efek alprazolam dan midazolam. • Mekanisme : inhibisi enzim metabolisem oleh golongan azol  meningkatkan kadar plasma BDZ. • Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan efek sedasi pada dosis normal.

34. BDZ + penghambat kanal Ca • Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam meningkat oleh diltiazem atau verapamil  dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50% • Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antara temazepam-diltiazem. • Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambat enzim sitokrom sehingga menghambat metabolisme dan meningkatkan kadar midazolam dan triazolam.

35. BDZ + Antagonis H2 • Kadar serum alprazolam, klordiazepoksid, klobazam, diazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam ditingkatkan oleh simetidin, tapi secara klinis tidak bermakna (hanya pada beberapa pasien tampak peningkatan efek sedasi). • Famotidin dan ranitidin tidak berinteraksi dengan sebagian besar BZD kecuali midazolam & triazolam. • Mekanisme : simetidin menghambat enzim yang memetabolisme (N-dealkilasi) berbagai BDZ  mengurangi klirens & meningkatkan kadar.

36. BDZ + kontrasepsi oral • Kontrasepsi oral dapat meningkatkan efek alprazolam, klordiazepoksid, diazepam, nitrazepam dan triazolam serta menurunkan efek oxazepam, lorazepam & temazepam  belum ada studi perlu/tidaknya penyesuaian dosis. • Mekanisme : kontrasepsi oral mempengaruhi metabolisme BDZ melalui : mengurangi metabolisme oksidatif (untuk alprazolam, klordiazepoksid, dsb) dan meningkatkan metabolisme konjugasi glukuronida (untuk lorazepam, oxazepam, dsb)

37. BDZ + antibiotik makrolida • Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam – klaritromisin  perlu penyesuaian dosis. • Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam. • Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding saluran cerna  menurunkan klirens & meningkatkan kadar serum.

38. BDZ + Probenesid • Probenesid mengurangi ekskresi lorazepam & nitrazepam (tapi tidak temazepam)  meningkatkan efek terapetik dan toksisitas. • Probenesid menghambat klirens banyak obat dan metabolitnya di tubulus ginjal (termasuk BDZ). Probenesid juga menghambat metabolisme (glukuronidasi) nitrazepam dan lorazepam di hati  akumulasi BDZ  peningkatan efek  perlu penurunan dosis.

39. BDZ + Rifampisin • Rifampisin meningkatkan secara bermakna ekskresi diazepam, midazolam, nitazepam dan triazolam (tapi temazepam tidak)  perlu peningkatan dosis BDZ. • Mekanisme : rifampisin merupakan induktor enzim hati yang poten  meningkatkan metabolisme hati  meningkatkan ekskresi.

40. INTERAKSI OPIAT • Opioid adalah senyawa baik endogen maupun sintetik yang menghasilkan efek mirip morfin. • Morfin & sebagian besar opiat menunjukkan berbagai efek stimulasi atau inhibisi, dengan tempat kerja utama di otak dan saluran cerna. • Alkaloid opioid (mis. Morfin) menghasilkan efek analgesik melalui aksi pada daerah di otak yang mengandung peptid mempunyai sifat farmakologi mirip opioid, yaitu endorfin (morfin endogen).

41. INTERAKSI OPIAT • Ada 3 reseptor opioid (μ, δ, Ќ) dengan efek yang berbeda-beda berupa efek analgesik, depresi pernafasan, penurunan motilitas saluran cerna, kontriksi pupil, euforia, sedasi dan ketergantungan fisik.

42. INTERAKSI OPIAT

43. INTERAKSI OPIAT

44. INTERAKSI OPIAT

45. OBAT-OBAT ANTIDIABETIK • Obat antidiabetik (senyawa hipoglikemik) digunakan untuk mengontrol diabetes melitus, • DM : suatu penyakit dimana terjadi kegagalan total atau parsial dari sel beta pankreas untuk mensekresi ke dalam sirkulasi sejumlah cukup insulin. • Insulin : hormon yang berfungsi untuk memetabolisme glukosa

46. INTERAKSI dengan ACE inhibitor • Pada sebagian pemakai insulin atau sulfonilurea yang diterapi juga dengan captopril, enalapril, lisinopril  terjadi hipoglikemia  bisa diatasi dengan menurunkan dosis antidiabet. • Mekanisme : tidak diketahui, diduga terjadi peningkatan utilisasi glukosa & sensitivitas insulin.

47. INTERAKSI dengan ALOPURINOL • Terjadi peningkatan t ½ klorpropamid dan penurunan t ½ tolbutamid selama pemakaian bersama alopurinol  tapi efek terhadap rspon hipoglikemia bervariasi pada tiap pasien. • Terjadi hipoglikemia yang bermakna hingga koma pada pasien yang mendapat glicazida. • Mekanisme belum diketahui. Pada kasus klorpropamid melibatkan kompetisi pada mekanisme tubular ginjal.

48. INTERAKSI dengan ANTIKOAGULAN • Dikoumarol dan tolbutamid berinteraksi  peningkatan hipoglikemia (resiko koma) dan peningkatan efek antikoagulan (resiko perdarahan). • Dikoumarol juga meningkatkan efek hipoglikemia klorpropamid. • Peningkatan efek warfarin terjadi pada pasien yang mendapat glibenklamid.

49. INTERAKSI dengan ANTIKOAGULAN Mekanisme : • Dikoumarol meningkatkan efek tolbutamid melalui penghambatan metabolismenya di hati, demikian juga pada klorpropamid. • Peningkatan efek antikoagulan dikoumarol oleh tolbutamid disebabkan interaksi pada ikatan protein - plasma

50. INTERAKSI dengan kloramfenikol • Efek hipoglikemia dari tolbutamid & klorpropamid dapat ditingkatkan bila dipakai bersama kloramfenikol  dapat terjadi hipoglikemia akut. • Mekanisme : Kloramfenikol menghambat enzim hepatik yang terlibat dalam metabolisme tolbutamid & klorpropamid  akumulasi dalam darah  kadar glukosa <<  hipoglikemia.