INTERAKSI OBAT ANTI DIABETES ORAL

1. INTERAKSI OBAT ANTI DIABETES ORAL • Diabetes Mellitus penyakit hiperglikemia yang ditandai oleh ketiadaan absolut insulin atau insensitivitas sel terhadap insulin. • Tipe Diabetes Mellitus : • Tipe I (IDDM) • Tipe II (NIDDM) DIABETES MELLITUS

2. DIABETES MELLITUS Insulin DependentDiabetes (Tipe I) • Kurangnya insulin dalam jumlah besar karena hancurnya sel beta. • Perkembangannya cepat. • Biasanya terjadi pada usia 35 tahun& kebanyakan terjadi antara usia 10-16 tahun.(oleh karena juvenile diabetes). • Catatan laporan diabetik sekitar 10%. Non Insulin Dependent Diabetes (Tipe II) • Sela beta tidakmenghasilkancukup insulin / insulin yang dihasilkanmenjadikurangefektif. • Perkembangansecaraberangsur-angsur. • Biasanyaterjadipadausia > 40 tahun (olehkarenafaktorusia) • Catatanlaporandiabetiksekitar 90%.

3. ANTI DIABETIK ORAL GOLONGAN ANTI DIABETIK ORAL 1. SULFONILUREA • Golonganobatinibekerjadengancaramenstimulasisel-sel beta dipulaulangerhanspankreasuntukmeningkatkansekresi insulin. Contoh : klorpropamid, tolbutamid, tolazamid, glimepirid, glibenklamid, glipizid, gliklazid. 2. BIGUANID • Mekanismekerjaobatinibelumdiketahuidenganpasti, kemungkinanadalahdenganpenghambatanglukoneogenesisdihati & peningkatanpenyerapanglukosadijaringanperifer. Contoh: metformin, fenformindanbuformin.

4. 3. ANALOG MEGLITINID • Bekerjadengancaramengikatreseptorsulfonilurea & menutup ATP-sensitive potassium chanal Contoh : Repaglinid 4. ALFA GLUKOSIDASE INHIBITOR obatinibekerjadengancarainhibisienzimalfaglukosidasedimukosa duodenum sehinggapenguraiandi/polisakaridamenjadimonosakaridadihambat. contoh : akarbose, miglitol 5. THIAZOLIDINDION obatinibekerjadengancarameningkatkansensitivitasjaringanperiferterhadap insulin, sehinggamendorongpankreasuntukmeningkatkanpelepasan insulin. contoh : rosiglitazon, pioglitazon

5. INTERAKSI OBAT ADO • Klorpropamidvsalkohol efekdisulfiram (efekantabuse) MK:prosesperombakanenzimatisdarialkoholdihatiakanterhambatpadafaseasetaldehid, sehinggajumlahasetaldehiddalamdarahmeningkat. Efek yang terjadiberupanyerikepala, jantungberdebar, flushing, berkeringat. Rx : C2H5OH  CH3CHO  CH3COOH Peningkataniniakanmerangsangpelepasan prostaglandin. 2. Sulfonilureavsakarbose meningkatkanefekhipoglikemi MK:sulfonilureamerangsangsel beta untukmelepaskan insulin yang selanjutnyaakanmerubahglukosamenjadiglikogen. Denganadanyaakarboseakanmemperlambatabsorbsi & penguraiandisakaridamenjadimonosakarida  insulin >> daripadaglukosa  hipoglikemameningkat.

6. 3. Sulfonilurea vs antasid  absorbsi sulfonilurea meningkat MK: interaksi ini terjadi pada proses absorbsi, yaitu antasid akan meningkatkan pH lambung. Peningkatan pH ini akan meningkatkan kelarutan dari sulfonilurea sehingga absorbsinya dalam tubuh juga akan meningkat. 4. Insulin vs CPZ  glukosa darah meningkat MK: CPZ akan menginaktivasi insulin dengan cara mereduksi ikatan disulfida sehingga insulin tidak dapat bekerja.

7. 5. SulfonilureavsSimetidin hipoglikemi MK:simetidinmenghambatmetabolismesulfonilureadihatisehinggaefekdarisulfonilureameningkat. 6. SulfonilureavsAlupurinol  hipoglikemi >> MK:Alupurinolmeningkatkan t1/2 dariklorpropamid. Hipoglikemiadankomadapatdialamiolehpasien yang mengkonsumsigliclazidedanalupurinol. 7. AntidiabetikavsSulfonamida peningkatanefekhipoglikemia. MK:Sulfonamidadapatmenggantikanposisidarisulfonilureadalamhalpengikatanpada protein dan plasma sehinggasulfonilureadalamdarahmeningkat.

8. 8. GemfibrozilvsGlimepirid hipoglikemi >> MK:Gemfibrozilmenghambatmetabolismeglimepiridapadasitokrom P450 denganisoenzim CYP2C9 yang merupakanperantarametabolismedariglimepiridadanantidiabetikagolongansulfonilurealainnyasepertiglipizida, glibenklamida & gliklazidasehinggaefekhipoglikemimeningkat. 9. Sulfonilureavskloramfenikol hipoglikemiakut MK:kloramfenikoldapatmenginhibisienzimdihati yang memetabolismetolbutamiddanklorpropamid. Hal inimenyebabkanterjadinyaakumulasididalamtubuh, waktuparuhakansemakinpanjang.

9. 10. Sulfonilurea vs Probenesid  hipoglikemi MK: probenesid dapat mengurangi ekskresi renal dari sulfonilurea sehingga waktu paruhnya semakin panjang. 11. Sulfonilurea vs Klofibrate  efek sulfonilurea meningkat dengan adanya klofibrate. MK: berdasarkan pemindahan sulfonilurea dari ikatan protein plasma, perubahan ekskresi ginjal dan penurunan resistensi insulin.

10. 12. ADO vsDiuretikTiazid meningkatkankadarguladarah MK:berdasarkanpenghambatanpelepasan insulin olehpankreas. 13. ADO vs Ca channel bloker hiperglikemia MK:menginhibisisekresi insulin danmenghambatsekresiglukagon, terjadiperubahanambilanglukosadarihatidansel-sel lain, kadarglukosadalamdarahmeningkatmengikutipengeluarankatekolaminsesudahterjadinyavasodilatasi, danperubahanmetabolismepadaglukosa.

11. 14. TolbutamidvsSulfipirazone Hipoglikemia MK:sulfipirazonemenghambatmetabolismetolbutamiddihati. 15. RepaglinidevsKlaritromisin (makrolida)  efekrepaglinidemeningkat MK:Klaritromisinmenghambatmetabolismerepaglinidedenganmenginhibisisitokrom P450 isoenzim CYP3A4. 16. ADO vs SSRIs  Hipoglikemi MK:Fluvoxaminemenurunkanklirendaritolbutamiddenganmenghambatmetabolismenyaolehsitokrom P450 isoenzim CYP2C9, sehinggaterjadipeningkatankadar plasma. Sehinggaefekhipoglikeminyameningkat.

12. 17. Pioglitazon vs kontrasepsi oral  mengurangi komponen hormon sampai 30%, berpotensi mengurangi efektivitas kontrasepsi. MK: pioglitazon menginduksi Sistem sitokrom P450 isoform CYP3A4 yang merupakan bagian yang bertanggung jawab terhadap metabolisme kontrasepsi, oleh karena itu obat-obat yang lainnya yang dipengaruhi oleh sitokrom P450 juga dapat berinteraksi. 18. Rosiglitazon vs NSAID  resiko edema meningkat. MK: Rosiglitazon & obat-obat NSAID sama-sama sebabkan retensi cairan, sehingga kombinasi keduanya dapat meningkatkan resiko edema. 19. Glibenklamid vs Fenilbutazon  Efek hipoglikemia glibenklamid diperpanjang. MK: Fenilbutazon menghambat ekskresi renal dari glibenklamid, sehingga dapat bertahan lebih lama dalam tubuh & memperpanjang t1/2 glibenklamid.

13. 20. Glibenklamid vs ocreotide  ocreotide memiliki efek hipoglikemia, sehingga dosis glibenklamid yang digunakan dapat dikurangi dosisnya. MK: ocreotide menginhibisi aksi dari glukagon.

14. Catatan • Gliklazid, tolbutamid  bagus untuk pasien usia lanjut yg punya ggn ginjal/hati krn kerjanya singkat darpada sulfonilurea lainnya. • Gemfibrozil (antikolesterol) • Klofibrate ( antihiperlipidemia) • Sulfinpirazon (antirematik/gout) • Ocreotide (Hormon)

15. ADO vs DIURETIK TIAZID • Sulfonilurea (tidak semuanya) & Biguanid  hipoglikemia. • Sulfonilurea (glipizid) & Alfa glukosidase inhibitor (akarbose, miglitol) vs Diuretik tiazid),  meningkatkan kadar gula darah.

16. Glipizid • Glipizidvs NSAID  hipoglikemia, • Glipizidvs Ca channel & DiuretikTiazid  hipoglikemia, • Glipizidvskontrasepsi oral  hiperglikemia, • Rosiglitazon, Metforminvskontrasepsi oral  hiperglikemia & kehilangankontrolglukosadarah. • Ocreotide  untukobatidiarepadasindromkarsinoid.

17. IO INSULIN • Insulin vs kontrasepsi oral, kortikosteroid, diltiazem, dobutamin, epinefrin, hormon tiroidm diuretik tiazid menurunkan efek hipoglikemia dari insulin. • Insulin vs alkohol, anabolik steroid, beta bloker, klofibrate, fenfluramin, guanetidin, MAOI, fenilbutazon, salisilat, sulfinpirazon, tetrasiklin  meningkatkan efek hipoglikemia dari insulin.

18. INTERAKSI OBAT DENGAN MAKANAN • Tipe interaksi ini kemungkinan besar dapat mengubah parameter farmakokinetik dari obat terutama pada proses absorpsi dan eliminasi, ataupun efikasi dari obat. HASIL INTERAKSI • mengurangiataubahkanmenghilangkankhasiatataumanfaatobat • dapatmeningkatkanefeksampingatauefekdariobatitusendiri.

19. Yang akan dibahas: • Golongan Antibiotik • Golongan Antikoagulan • Golongan Antiparkinson • Golongan Antihipertensi • Golongan Monoamin Oksidase Inhibitor • Golongan Immunosuppresant • Golongan NSAID

20. Golongan Antibiotik Antibiotik merupakan substansi kimia yang diproduksi oleh berbagai spesies mikroorganisme (bakteri, fungi, aktinomisetes), mampu menekan pertumbuhan mikroba lain dan mungkin membinasakan. cara antibiotik menghambat mikroba melalui mekanisme yang berbeda: 1. Antibiotik menghambat sintesis dinding sel mikroba. 2. Antibiotik mengganggu membran sel mikroba. 3. Antibiotik menghambat sintesis protein dan asam nukleat mikroba. 4. Antibiotik mengganggu metabolisme sel mikroba.

21. INTERAKSI OBAT-MAKANAN

22. Golongan Antikoagulan • Obat-obatan yang turutsertadidalamprosespembentukansumbatan fibrin untukmengurangiataumencegahkoagulasi. • Digunakanuntukmengurangirisikodariterbentuknyatrombusdalampembuluhdarahdancabang-cabangvaskularisasi. • Terdapat 2 macam anti koagulan : • anti koagulan oral • anti koagulaninjeksi (heparin) • Mekanismekerja anti koagulan oral: Antagonis vitamin K  mencegahreduksi vitamin K mengalami oksidasi  aktivasifaktor-faktorpembekuandarahterganggu/tidakterjadi. • Contohobat : • Warfarin • Acenocoumarol • Dicoumarol • Fenidion

23. INTERAKSI OBAT-MAKANAN

26. Golongan Antiparkinson MekanismeKerja : • DopaminergikSentral Pengisiankembalikekurangan DA (Dopamin) korpusstratium 2. AntikolinergikSentral Mengurangiaktivitaskolinergik yang berlebihandi ganglia basal 3. Penghambat MAO-B Menghambatdeaminasedopaminsehinggakadardopamindiujungsarafdopaminergiklebihtinggi

27. INTERAKSI OBAT-MAKANAN

28. MekanismeKerja : 1. Penghambat ACE Penghambat ACE mengurangipembentukan AII sehinggaterjadivasodilatasidanpenurunansekresialdosteron. 2. Diuretik Meningkatkanekskresinatrium, kloridadan air sehinggamengurangi volume plasma dancairanekstrasel 3. Vasodilator Melepaskan nitrogen oksida yang mengaktifkanguanilatsiklasedenganhasilakhirdefosforilasiberbagai protein, termasuk protein kontraktil, dalamselototpolos. Golongan Antihipertensi

29. INTERAKSI OBAT-MAKANAN

30. Golongan Monoamin Oksidase Inhibitor • Inhibitor monoamin oksidase menghambat penguraian noradrenalin endogen meningkatkan kadar noradrenalin di sistem saraf pusat dan di perifer. • MAOI menghambat penguraian tiramin (Simpatomimetika tak langsung seperti tirarnin membebaskan juga noradrenalin)  konsentrasi noradrenalin meningkat.

31. INTERAKSI OBAT-MAKANAN

32. Golongan Immunosuppresant • inhibit or prevent activity of the immune system • They are used in immunosuppressive therapy to: • Prevent the rejection of transplanted organs and tissues (e.g., bone marrow, heart,kidney, liver) • Treat autoimmune diseases or diseases that are most likely of autoimmune origin (e.g., rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, Chron’s disease, pemphigus, and ulcerative colitis). • Treat some other non-autoimmune inflammatory diseases (e.g., long term allergic asthma control).

33. INTERAKSI OBAT-MAKANAN

34. Golongan NSAID Kerja utama nonsteroidal Antiinflammatory drugs (NSAID) penghambat sintesis prostaglandin

35. INTERAKSI OBAT-OBAT PARKINSON PENDAHULUAN • Penyakitparkinsonpertama kali ditemukanoleh James Parkinson tahun 1817 yang dikenalsebagaiparalysis agitansatau shaking palsy, yangmerupakanpenyakit neurodegenerative sebagaipenyebabumumsindromini. Didugapenyakitparkinson (parkinsonisme) merupakan 1-2 % darikelainanneurologi. • Penyakit Parkinson merupakansuatusindromklinik yang ditandaiempatgejalapokok: bradikinesi (lambatuntukmemulaigerakan), rigiditasotot, resting tremor (tremor saatistirahat) sertaabnormalitassikaptubuhdanberjalan.

36. Penyakit Parkinson mempunyaiduabentukpokok, yaitu : • Parkinsonismeidiopatik(paralisisagitans) • Parkinsonismesimptomatik, akibatcederakepalaataupenyakit. Manifestasiklinissepertiinidapatdiakibatkanolehaterosklerosisserebri, cederakepala, infeksi (termasukneurosifilis), keracunanatauMangan.

37. Penyebab parkinson • MenurutCalne (1980) penyakit Parkinson, disebabkanolehbeberapafaktor : • Obat-obat ( reserpin, tetrabenozine, fenotiazinsepertiklorprolazin, butirofenonseperti haloperidol, difenilbutilpiperidinsepertipinozoid, antidepresantrisiklik, prokaindandiazoksid). • Bahantoksik (Cd, Mangan) • Infeksi (ensefalitis, sifilis) • Tumor • Infark • Predisposisigenetik

38. Gejala: • Tremor • Rigiditas • Hipokinemia • Bradikinensi • abnormalitas. • Gambaranklinisdaripenyakit Parkinson termasukadanyakelainanekspresifasial, postur, caramelangkah (gait), attitudedangerakansertarigiditasdan tremor.

39. TAHAPAN PENYAKIT PARKINSON • Tahapan 1 : gejala begitu ringan sehingga pasien tidak merasa terganggu. • Tahapan 2 : gejala ringan dan mulai sedikit mengganggu. • Tahapan 3 : gejala bertambah berat. • Tahapan 4 : tidak mampu berdiri tegak, kepala,leher dan bahu jatuh kedepan.

40. MEKANISME KERJA OBAT PARKINSON • Agonis dopaminesecara langsung mengaktivasi reseptor-reseptor dopamine pada saraf-saraf postsinaptik sehingga terjadi stimulasi reseptor-reseptor tersebut sama seperti apabila reseptor berikatan dengan dopamine. • Antikolinergikmemblok aktivitas eksitatorik yang meningkat dari sambungan antar neuron yang bersifat kolinergik pada jalur keluaran dari ganglia basal, yang secara tidak langsung terjadi akibat hilangnya kerja inhibitorik dopamine pada sambungan antarneuron tersebut. • Levodopa akan di dekarboksilasi oleh 1-asam amino dekarboksilase  dopamine  jumlah neurotransmitter dopamine bertambah stimulasi reseptor dopamine sentral & perifer.

41. MEKANISME KERJA OBAT PARKINSON • MAO-B inhibitor akanmenghambatsecara irreversible enzim monoamine oksidase B yang mrupakanenzimpentingdalammetabolisme dopamine. • Blockade metabolisme MAO-B akanmenyebabkanlebihbanyak inhibitor yang tersediauntukmenstimulasireseptor-reseptordopamin • Inhibitor COMTMemblokjalur alternative padametabolisme dopamine. • Memperpanjangwaktuparuh dopamine sehinggamemperpanjangdurasidanaksi dopamine

42. INTERAKSI OBAT • Levodopa + Antasid  antacid mengurangi bioavailabilitas levodopa. Mekanisme : • penundaan pengosongan lambung  kadar levodopa dalam plasma rendah (karena levodopa dapat dimetabolisme di dalam pencernaan) • Levodopa + Antikolinergik • Antikolinergik dapat mengurangi penyerapan levodopa sehingga dapat mengurangi efek sampai tingkat tertentu. Mekanisme : sama dengan antasida

43. Levodopa + Antiemetik (Metoklopramid) Metoklopramid dapat meningkatkan efek dari levodopa Mekanisme : • Metoklopramid merupakan antagonis dopamine yang dapat menyebabkan gangguan extrapiramidal (gejala Parkinson). Pada sisi lain metoklopramid merangsang pengosongan lambung yang dapat meningkatkan bioavaibilitas levodopa. • Levodopa + Antipsikosis (Phenotiazin & Butirofenon) Phenotiazin (eg. Chlorpromazin) dan Butirofenon (eg.Haloperidol) memblok reseptor dopamine di otak dan mempengaruhi pengembangan extrapiramidal (gejala Parkinson)

44. Levodopa + Baclofen • Menyebabkanefeksamping yang tidakmenyenangkan (halusinasi, bingung, sakitkepala, mual) danmemeperburukgejala Parkinson. • Levodopa + Benzodiazepin • Menyebabkanefekterapeutiklevodopaberkurangkarenapenggunaanbersamadenganchlordiazepoxid, diazepam ataunitrazepam • Levodopadengananastetik • Anestetik : meningkatkanpotensiaritmia, jikalevodopadiberikanbersamaandengancairananestetikumum yang diuapkan (inhalasi) • Levodopadengan anti depresan • Resikoterjadikrisishipertensijikalevodopadiberikanbersamaandenganpenghambat MAO, meningkatkanresikoefeksmpingjikalevodopadiberikanbersamadenganmoklobemid

45. Levodopadenganpiridoksin • Dapatmenurunkanjumlahlevodopa yang melewatisawarotak. • Mekanisme : Dalamjumlah yang kecil (lebihdari 5 mg) piridoksinsudahdapatmeningkatkandekarboksilasilevodopadiperifer, akibatnyalevodopa yang mencapaijaringanotakberkurang • Amantadin + Cotrimoxazol • Dapatmeningkatkankekacauan mental akutpadapasienusialanjut, namunbersifat reversible • Amantadin + Quinin & Qunidin • Padakadar 200 mg quinine atauquinidindapatmengurangimetabolismeamantadinberturut-turutsebanyak 36 %. • Amantadin + Thiazid • Menyebabkanataksia (kehilangankeseimbangantubuh), gelisahdanhalusinasiberkembangtidaklebih. • Bromokriptin + AntibiotikMakrolide • Menghambat metabolism bromokriptinolehhatisehinggaekskresinyamenurundankonsentrasinyatinggidalam serum darah

46. Levodopa + Entacapone Entacapone meningkatkan kadar plasma dan bioavailabilitas levodopa, sehingga meningkatkan efek terapi pada pasien penyakit Parkinson. Akan tetapi peningkatan ini disertai dengan meningkatnya efek samping levodopa (contoh: diskinesia) • Levodopa + Fluoxetine Penggunaan fluoxetine untuk mengobati depresi yang terkait dengan penyakit parkinson umumnya bermanfaat bagi pasien yang diterapi dengan levodopa untuk mengobati penyakit tersebut. Meskipun demikian, terkadang gejala parkinsonian justru semakin memburuk. Gejala ekstrapiramidal jarang terjadi namun diduga gejala tersebut merupakan efek samping fluoxetine.

47. Levodopa + Metildopa Metildopadapatmeningkatkanefeklevodopasehinggaperludilakukanpenurunandosispadabeberapapasien, akantetapidisisi lain halinidapat pula menyebabkanterjadinyadiskinesia yang semakinburuk. Dapat pula terjadiefekpeningkatanhipotensi yang kecil. • Levodopa + Penicillamine Penicillaminedapatmeningkatkankadar plasma levodopapadabeberapapasien. Hal inidapatmeningkatkanterapipadaparkinsonisme, akantetapi ROTD levodopajugadapatmeningkat. • Levodopa + Phenytoin Efekterapi levodopa dikurangi atau dihilangkan dengan adanya fenitoin. • BuktiKlinis, mekanisme, urgensitasdanmenejemen Suatu studi pada pasien yang menggunakan levodopa 630 hingga 4600 mg, ditemukan bahwa jika dilakukan pemberian bersama dengan fenitoin (dosis 500 mg per hari selama 5 sampai 19 hari) maka dapat menghilangkan efek dyskinesia, tetapi efek menguntungakan dari levodopa untuk penyakit parkinson juga berkurang atau hilang

48. Levodopa + Pyridoxin (vit B6) Efek levodopa berkurang atau hilang pada penggunaan bersama dengan piridoksin tetapi interaksi ini tidak terjadi jika levodopa diberikan bersama dengan carbidopa atau benserazide (misal :Sinemet, Madopar). • Levodopa + Tacrine Semakin memburuknya parkinson pada pasien yang diberikan tacrin. Efek levodopa diantagonis ketika dosis takrin meningkat • Levodopa + Spiramycin Level plasma carbidopa diturunkan dengan penggunaan spiramycin, oleh karena itu dapat menurunkan efek terapeutiknya.

49. IO dengan Uji Lab • Merupakan suatu enzym yang dibuat di liver, tulang dan plasenta dan biasanya ada dalam konsentrasi tinggi pada saat pertumbuhan tulang dan didalam empedu. Enzim ini menghidrolisis ester fosfat dalam medium alkali. Alkaline Fosfatase

50. Alkaline Fosfatase • Alkalinfosfatasedilepaskankedalamdarahpadasaatlukadanpadaaktivitas normal sepertipadapertumbuhantulangdanpadasaatkehamilan. Tingginyatingkatalkalinfosfatdalamdarahmengindikasikanadanyapenyakitdalamtulangatau lever dankonsentrasiakanmeningkatjikaterjadiobstruksialiranempedu. • Tesuntukalkalinfosfatdikerjakanuntukmendiagnosapenyakit-penyakit liver atautulang, atauuntukmelihatapakahpengobatanuntukpenyakittersebutbekerja.