Interaksi obat (1)

1. Interaksi obatBuku teks yang dapat dipelajari :1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions Monograph 19962. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5th ed., 19993. Buku penunjang : buku2 farmakologi

2. Interaksi obat (1) Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

3. Obat-obat Antiepilepsi • Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang. • Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun • Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai stimulus. • Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejang

4. Obat-obat Antiepilepsi • Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang. • Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.

5. Fenitoin • Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air. • Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.

6. Farmakokinetika fenitoin • Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan metabolismeny oleh enzim sitokrom P450 • Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung karena walaupun berada dalam bentuk takterion tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi di duodenum

7. Farmakokinetika fenitoin • Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan albumin. • Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat protein. • Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 • ± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam bentuk metabolit.

8. Interaksi Fenitoin + amiodaron Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi. Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun. Kasus klinis : 3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.

9. Interaksi Fenitoin + amiodaron Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%. Mekanisme : Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan protein. Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkan metabolisme  menurunkan kadar amiodaron.

10. Interaksi Fenitoin + antikoagulan • Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh dikoumarol dan warfarin. • Fenitoin mengurangi efek antikoagulan dikoumarol tapi meningkatkan efek warfarin.

11. Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kasus klinis : • 6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari setelah ditambah dikoumarol kadar fenitoin meningkat. Intoksikasi fenitoin tampak setelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol. • Seorang pasien yang mendapat 300mg fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segera setelah mendapat warfarin

12. Interaksi Fenitoin + antikoagulan Kasus klinis : • 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 & meningkat lagi setelah warfarin dihentikan. • Waktu pembekuan darah seorang pasien yang mendapat warfarin meningkat setelah diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan dosis warfarin hingga 25%.

13. Interaksi Fenitoin + antikoagulan Mekanisme : • Mekanisme interaksi kompleks. • Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin di hati  mengurangi ekskresi. • Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol, mengurangi metabolisme warfarin. • Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati yang menurunkan produksi faktor pembekuan darah.

14. Interaksi Fenitoin + barbiturat • Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu terpengaruh. • Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan fenobarbital. • Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila ditambahkan fenitoin pada terapi dengan fenobarbital.

15. Interaksi Fenitoin + barbiturat Data klinis : • Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital : Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma fenitoin turun. • Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali meningkat setelah fenobarbital dihentikan.

16. Interaksi Fenitoin + barbiturat Data klinis : • Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin : Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40 pasien epilepsi saat ditambah fenitoin. Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma fenobarbital hingga 2x lipat.

17. Interaksi Fenitoin + barbiturat Mekanisme : Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap metabolisme fenitoin : • Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirens fenitoin • Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolisme melalui kompetisi sistem enzim. Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan antara kedua mekanisme ini.

18. Interaksi Fenitoin + H2-bloker • Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin. • Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan. • Mekanisme : Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten  akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC. Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak. Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin karena peningkatan pH lambung. • Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia (karena depresi sumsum tulang).

19. Interaksi Fenitoin + kloramfenikol • Kadar plasma fenitoin meningkat oleh kloramfenikol  Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan. • Mekanisme : Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten  akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih. • Pengatasan : hindari pemakaian bersama keduanya

20. Interaksi antar obat-obat antiepilepsi

21. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN Obat yang mempengaruhi : • Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin • Simetidin : >> FNT (fenitoin) • Kloramfenikol : >> FNT • Flukonazol : >> FNT • INH : >> FNT • Warfarin : >> FNT

22. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain FENITOIN Obat yang dipengaruhi : • Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral • Bishidroksikumarin : penurunan efek antikoagulan • Asam folat : penurunan efek asam folat • Kuinidin : penurunan efek kuinidin • Vitamin D : penurunan efek vit. D

23. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain Karbamazepin : Obat yang mempengaruhi : • Simetidin : >> CBZ (karbamazepin) • Eritromisin : >> CBZ • INH : >> CBZ

24. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain KARBAMAZEPIN Obat yang dipengaruhi : • Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral • Doksisiklin : << doksisiklin • Teofilin : << teofilin • Warfarin : << warfarin

25. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT : Obat yang mempengaruhi : • Simetidin : >> asam valproat • Salisilat : >> asam valproat bebas

26. Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain ASAM VALPROAT Obat yang dipengaruhi : • Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas kontrasepsi oral

27. INTERAKSI BENZODIAZEPIN • Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor reseptor GABA(gamma-aminobutyric acid). • Pengikatan GABA pada reseptornya  pembukaan kanal Cl-  memungkinkan masuknya ion Cl melewati membran sel syaraf  meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel  sel sukar tereksitasi.

28. INTERAKSI BENZODIAZEPIN • Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor GABA  tidak menyebabkan terbukanya kanal Cl  menghambat neuron  efek depresi. • Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan sedatif.

29. INTERAKSI BENZODIAZEPIN • Interaksi BDZ meliputi interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik. • Interaksi farmakokinetik terutama melalui inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang memetabolisme BDZ. • Interaksi farmakodinamik terutama terjadi dengan obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)

30. BDZ + Antikonvulsan • Klirens diazepam meningkat pada pemakaian bersama karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital. • Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh karbamazepin dan fenitoin  perlu dosis midazolam yang lebih besar. • Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian besar karena induksi dan inhibisi enzim.

31. BDZ + Antifungsi golongan azol • Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara bermakna meningkatkan serum midazolam & triazolam per oral  meningkatkan efek sedasi perlu penyesuaian dosis. • Ketokonazol tidak merubah efek klinik klordiazepoksida secara signifikan, tapi meningkatkan efek alprazolam dan midazolam. • Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh golongan azol  meningkatkan kadar plasma BDZ. • Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan efek sedasi pada dosis normal.

32. BDZ + penghambat kanal Ca • Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam meningkat oleh diltiazem atau verapamil  dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50% • Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antara temazepam-diltiazem. • Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambat enzim sitokrom sehingga menghambat metabolisme dan meningkatkan kadar midazolam dan triazolam.

33. BDZ + antibiotik makrolida • Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam – klaritromisin  perlu penyesuaian dosis. • Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam. • Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding saluran cerna  menurunkan klirens & meningkatkan kadar serum.