HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM

1. HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM Dr. İsmail YILDIZ

2. Hemolitik Üremik Sendrom • MİKROANJİOPATİK HEMOLİTİK ANEMİ • TROMBOSİTOPENİ • AKUT BÖBREK YETMEZLİĞİ

3. Hemolitik Üremik Sendrom • İlk kez 1955 yılında Gasser tarafından bir çocukta tanımlanmış • İlk yıllarda prognoz çok kötü • Diyaliz ve etkin tedavi imkanlarının artmasıyla mortalite % 5’in altına çekilebilmiştir.

4. Hemolitik Üremik Sendrom • HÜS, infant ve küçük çocuklarda akut böbrek yetmezliğinin en sık sebebidir.

5. HÜS SINIFLAMASI • DİYAREYE GÖRE • D + HÜS • D - HÜS • ETİYOLOJİYE GÖRE • Shiga-toksin ilişkili HÜS • Shiga-toksin ilişkisiz HÜS • KLİNİĞİNE GÖRE • Hafif • Ağır • BÖBREK PATOLOJİSİNE GÖRE • Glomerüler tutulum • Arteriolar tutulum • Kortikal nekroz

6. HÜS SINIFLAMASI • En sık rastlanılan tip Shiga-toksin ilişkili HÜS • D + HÜS de denir • Diyare kanlı olmayabilir • Diyare olmayabilir de • Shiga-toksin üreten E.Coli 0103:H2’ ye bağlı üriner enfeksiyon sonrası da oluşabilir.

7. HÜS SINIFLAMASI • Son yıllarda sınıflama konusunda farklılıklar ortadan kaldırılmak istenmiş; • Shiga-toksin ilişkili HÜS ve • İdiyopatik HÜS olarak değerlendirmeler yapılması önerilmiş

8. SHİGA TOKSİN İLİŞKİLİ HÜS

9. EPİDEMİYOLOJİ • En sık rastlanan tip • Primer olarak < 3 yaş infant ve çocukları etkiler • YD döneminde, büyük çocuklarda ve erişkinlerde dahi görülebilir.

10. EPİDEMİYOLOJİ • Etkilediği yaş grubu ülkeler arasında farklılık gösterir. • Dünyanın her yerinde görülebilir • Beyaz ırkta daha fazla görülür • Kız ve erkeklerde eşit oranda görülür

11. EPİDEMİYOLOJİ • İnsidans ve ağırlığı dalgalanmalar gösterir. • İngiltere’de 1-2 yaş arası 3.3 / 100.000 • Buenos Aires’de < 5 yaş 21.7 / 100.000 • Sanayileşmiş ülkelerde sıklığı giderek artmakta • Ayak üstü hızlı yemek yemeden dolayı

12. EPİDEMİYOLOJİ • Fransa’da yapılan bir çalışmada; • < 1 yaş...............: 3.3 / 100.000 • < 2 yaş...............: 3 / 100.000 • < 5 yaş...............: 1.9 / 100.000 • 5-14 yaş............: 0.2 / 100.000

13. EPİDEMİYOLOJİ • Aynı çalışmada • K:E......: 1 / 1 bulunmuş. • HÜS tanısı diyare başladıktan 0-44 gün sonra konmuş ( ortalama 7 gün) • % 91 prodromal diyare var • Hastaların %76’sına serolojik olarak bakılmış • 0157:H7.............: % 51 • 0157 + 0103......: % 4 • 0103....................: % 2 • Diğer....................: % 3 • Negatif................: % 40

14. EPİDEMİYOLOJİ • Hastalığın prevalansı mevsimsel bir varyasyon izleyerek yazın ve sonbaharda pikler yapmakta • ABD, Güney Afrika ve Japonya’dan bir çok epidemiler bildirilmiş.

15. EPİDEMİYOLOJİ • Çocukluk çağında % 90 diyarenin bulunduğu bir prodromal dönemi izler • İlaçlar • Gebelik • Maligniteler • Sistemik bozukluklar • Diğer bir çok hastalıkla birlikte görülebilir.

16. EPİDEMİYOLOJİ • EHEC enfeksiyonu olguların % 75’inde tespit edilebilir; • Dışkı kültürü • Fekal sitotoksin • Bakteri lipopolisakkarit antikoru • Toksin antikoru • Serum lipopolisakkarit antikorlarının negatif olduğu durumlarda PMNL’lere bağlı verositotoksin EHEC’in direkt göstergesidir.

17. BULAŞMA • Az pişmiş kontamine sığır kıyması ile bulaşır ( Hamburger Hastalığı ) • Az miktarda enfekte kıyma çok fazla miktardaki kıymayı enfekte edebilir. • E.Coli 0157:H7; • Kontamine göllerden • Dışkı ile kirlenmiş • Çiğ süt • Meyve • Sebze

18. BULAŞMA • İnsandan insana bulaşma • Kreş • Ana-okulu • Kışla • Huzurevi gibi bakım ünitelerinde fekal-oral yolla olabilmektedir.

19. BULAŞMA • E.Coli 0157:H7’ nin hastalığa sebep olabilmesi için 50-100 mikroorganizmanın alınması yeterlidir. • 1-8 gün inkübasyon dönemi • Küçük çocuklar ishal başladıktan sonra 3 hafta boyunca bakteriyi salgılayabilirler. • Asemptomatik ve uzun süreli taşıyıcılık nadir.

20. ETİYOLOJİ • Postdiyareyel HÜS’ün patogenezinde çok fazla sayıda mikroorganizmanın rol oynadığı düşünülmektedir. • En dikkat çekici mikroorganizmalar; EHEC ( E.Coli 0157:H7) ve Shigella dysanteria Tip-1 dir. • EHEC Shiga Like Toksin (SLT) veya verotoksin denen bir toksin salgılayarak bu patolojiye sebep olur.

21. ETİYOLOJİ • SLT hemen hemen shiga toksin yapısınıda olduğu için bu ismi almıştır. • Bu toksin Afrika Yeşil maymunun böbrek hücrelerinden elde edilen verokültüre karşı aşırı sitotoksik oluşundan dolayı da verotoksin olarak adlandırılmaktadır.

22. E.Coli 0157:H7 Shigella dysanteriae Tip-1 Streptococcus Pnömoniae Salmonella Typhi Aeromonas HIV Campylobakter Jejuni Psödomonas M.Tuberculosis Yersinia psödotuberculosisi Bacteroides CMV İnfluenza EBV Rotavirüs Togavirüs Echovirüs Enfeksiyonlar

23. Herediter • Sporadik • OR • OD • Doğumsal kobalamin metabolizması bozukluğu

24. Siklosporin A Takrolimus Mitomisin C Cisplatin Daunorubicin Sitozin arabinozid OKT3 Tiklopidin 5-Florourasil Deoksikoformisin Neokarsinostatin Penisilin Penisilamin Metronidazol Oral kontraseptifler Kokain Kinin Radyasyon ALG INF Klorozotosin İlaç ve diğer tedaviler

25. Kİ transplantasyonu Solid organ transplantasyonu Maligniteler Gebelik SLE Sistemik scleroz Sjögren PAN Nail-Patella sendromu Poststrptokoksik GN MPGN CO zehirlenmesi Arsenik İodin Arı sokması Nadir sebepler

26. İdiyopatik • Kompleman eksikliği ile birlikte olan • Kompleman eksikliği olmayan • Rekürren • Rekürren olmayan

27. Etiyoloji • EHEC’in diyareye sebep olan virülans genleri; • bfp A • eae A • EHEC’in hemorajik kolit ve HÜS’e sebep olan virülans genleri; • Stx • Stx1 • Stx2 • Stx2c • Stx2e • ehx A

28. Patogenez • 50-100 mikroorganizma • 1-8 günlük inkübasyon süresi • Kolon mukozasında kolonizasyon • Villuslara bağlanma • Shiga toksin üretimi • A sub-üniti ( 1 adet ) • Bsub-üniti ( 5 adet )

29. Patogenez • Shiga toksin B sub-üniti aracılığıyla glikosfingolipid globotriosil seramid ( Gb3 ) adlı glikolipid reseptöre bağlanır. • A sub-üniti reseptör aracılı endositoz ile içeri alınır. • 28S ribozomal sub-ünit inaktive olur, protein sentez inhibisyonu ile hücre ölümü olur.

30. Patogenez • İnsan glomerül endotel hücreleri fazla miktarda Gb3 reseptörü içerdiklerinden dolayı Shiga toksine çok duyarlıdırlar. • HÜS’te böbreğin hedef organ olması yapısında bulundurduğu çok sayıdaki Gb3 reseptöründen dolayıdır. • Hedef organ tutulumunun derecesi, organın içerdiği reseptör sayısıyla ilişkilidir.

31. Patogenez • P1 kan grubu antijeni ekprese eden kişilerde HÜS daha nadir görülür • İnsanların % 75’inde P1 antijeni var • Zencilerde daha az HÜS görülmesi fazla P1 antijeni eksprese etmelerine bağlanmış • Sürekli bir korelasyon gösterilememiş • HÜS’te antikardiyolipin antikorlar artmış ama hastalığın patogeneziyle ilişki kurulamamış

32. Lipopolisakkarit antijenleri Shiga toksin Shiga like toksin TNF-a IL-1 LI-8 IL-6 vWF PAF TxA2 ET PGI2 NO Patogenez Hücre ölümü

33. Lökosit aktivasyonu Koagülasyon kaskadı aktivasyonu Trombosit aktivasyonu ve agregasyonu Renal vazokonstrüksiyon TNF-a IL-1 LI-8 IL-6 vWF PAF TxA2 ET PGI2 NO Patogenez

34. Lökosit aktivasyonu Koagülasyon kaskadı aktivastonu Trombosit aktivasyonu ve agregasyonu Renal vazokonstrüksiyon TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ ABY Patogenez

35. Patogenez • Hafif HÜS vakalarında sitokin düzeylerinde belirgin artış saptanmamış • Ağır HÜS vakalarında artmış seviyeler tespit edilmiş • Özellikle nörolojik komplikasyon gelişen hastalarda sitokin seviyeleri artmış olduğu tespit edilmiş • Düşük neopterin ve IL-10 ve yüksek IL-8 seviyeleri HÜS gelişimi için riski artırıyor.

36. Patogenez • Yapılan çalışmalarda sitokin seviyelerinin ve hastanın immün yanıtının şiddeti ile böbrek yetmezliğinin ağırlığı arasında korelasyon kurulmuş.

37. Trombositopeni Renal mikrovasküler trombüs Fibrin depolanması DİC bulgusu yok Patogenez

38. Patogenez • PT..............................: normal • a PTT........................: normal • Faktör - 5................: yüksek • Faktör - 8................: yüksek • Fibrinojen yıkımı....: normal • Fibrin yıkım ürünü..: artmış

39. Mikroanjiyopatinin etiyolojisi ve patogenezi Vasküler hasarı tetikleyenler Exotoksin/endotoksin Nöramidaz Virüsler (HIV) Antikorlar İmmün kompleksler İlaçlar Konjenital predispozisyonlar Anormal metalloproteaz aktivitesi Azalmış faktör H aktivitesi Diğer kompleman regülatör proteinlerin (DAF, CR1, CR2, C4 bağlayan protein) aktivitesinde azalma Endotelyal hasar Endotelyal antitrombotic antikoagülan direncin kaybı Lökosit aktivasyonu Kompleman tüketilmesi Artmış vasküler stres Anormal vWF salglanması fragmantasyon Trombotik mikroanjiyopati

40. Klinik • Prodromal devre • Gastrointestinal • Renal • Hematolojik • Nörolojik

41. Sulu diyarenin aniden kanlı hale dönüşmesi Ciddi karın ağrısı Artmış batın hassasiyeti Kusma Letarji İrritabilite Solukluk Hafif ateş İkter Peteşi Konvülziyon % 10 Prodromal devre

42. Prodromal devre • USG’de barsak duvar ödemi ve asit • Kolit, HÜS tanısı konmadan yaklaşık 1-14 gün öncesinde ortaya çıkar

43. Gastrointestinal • Nereye kadar prodromal, nereden sonra sendromun bir parçası ayırımı zor • Tutulum esas olarak kolondadır • Anal sifinkter geniş • Rektal prolapsus ( % 10 ) • Toksik megakolon • Barsak duvarı nekrozu ( % 2)

44. Gastrointestinal • İnce barsak tutulumu ( % 4 ) • Kolelithiazis • Hemolizden dolayı • Kalsiyum-bilirubinat taşları • Aylar sonra görülür • Spontan gerileyebilir • Hepatomegali • Transaminazlar yüksek ( fokal hepatik hipoksi) • % 40

45. Gastrointestinal • Kolonoskopide ülseratif kolitten ayırt edilemeyen değişiklikler • Ülseratif koliti düşündüren kanlı kolit durumunda sigmoidoskopiönerilmekte • Mukoza frajilitesi • Peteşi • Ülserasyon • Psödomembran • Ödem • Barsak duvar kalınlığı • Nodülarite

46. Gastrointestinal • Pankreas tutulumu • % 20 • Glukoz intoleransı • IDDM • Serum amilaz-lipaz yüksekliği • Hastalık geçtikten sonra pankreas fonksiyonları geri dönebilir • Geç komplikasyon olarak pankreatik endokrin ve ekzokrin yetersizlik ortaya çıkabilir.

47. Gastrointestinal • Hipoalbüminemi renal kayıptan çok gastrointestinal kayıpların bir sonucudur.

48. Akut nefropati Mikroskopik hematüri Bazan makroskopik hematüri Orta derece de proteinüri Yaygın kortikal nekroz İrreversibl anürik böbrek yetersizliği ( %13 ) Renal

49. Renal • Oligoanüri hastaların yarısında görülür ve hafatalarca sürebilir. • Nadiren poliüri ile de seyredebilir, • Renal tutuluma ve hipervolemiye bağlı olarak HT görülebilir.

50. Üre Kreatinin Ürik asit K + PO4 H + Kolesterol TG Fosfolipid Na + Ca ++ HC03 Albümin Renal