1 / 65

Myelodisplastik Sendrom

Myelodisplastik Sendrom. Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD. Ne demek Yüksek riskli hasta?. Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl AML ’ ye dönüşüm riski yüksek IPSS ’ e göre:

shona
Download Presentation

Myelodisplastik Sendrom

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip ve Tedavisi Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD

  2. Ne demek Yüksek riskli hasta? • Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl • AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar

  3. Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS) *İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler. Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/L Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

  4. Düşük Orta-1 Orta-2 Yüksek Düşük Orta-1 Orta-2 Yüksek 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 AML gelişimi (%) 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Zaman(yıl) Zaman(yıl) IPSS’e göre prognoz Survi AML gelişimi Survi (%) Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

  5. Medyan survi için yaşın önemi

  6. Ne demek Yüksek riskli hasta? • Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl • AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar • WPSS’e göre: Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar

  7. IPSS Risk Kategori Dağılımı Yüksek%8 Düşük%31 Orta-2 %22 Orta-1 %39 Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079

  8. Yüksek riskli hastayı belirlemek • WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı • Karyotipi • Sitopeni durumu • Transfüzyon ihtiyacı

  9. Yüksek Riskli Hasta Tedavisi

  10. Tedavi hedefleri • Yaşamı uzatmak (kaliteli yaşamı) • Progresyonu durdurmak • AML ye dönüşümü geciktirmek • Tam remisyon elde etmek • Minimal yan etki

  11. MDS: Tedavi Seçenekleri • “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu • Hematopoietik büyüme faktörleri • Immünsüpresif tedavi • Immünmodulatuar ilaçlar • Arsenik trioksit • Düşük doz kemoterapi • Epigenetik tedaviler • Farnesiltransferaz inhibitörleri • Yoğun kemoterapi • Allo-KHN Düşük Çok Yüksek

  12. Epigenetik veHipometile Edici Ajanlar Myelodisplastik Sendrom

  13. DNA METİLASYONU • Post-replikatif bir mekanizmadır • DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır • DNA metiltransferaz görev alır • İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir

  14. MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu • p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü • DAP kinaz (~47%) – Apoptozis • Frajil histidintriad (FHIT) geni • SOCS1 – sitokin regülasyonu • E-cadherin – adezyon • Alfa catenin (del 5q)

  15. Riboz Deoksiriboz Hipometile Edici Sitozin Analogları Sitozin 5-metilsitozin 5-azasitidin 5-aza-2’-deoksisitidin

  16. Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir1 • Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır • Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır • Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu? • Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 1964 • Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 1964 • Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971

  17. 1980'li yıllarda yüksek dozlar • Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500 mg/m2) • Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2 • Sonraki yıllarda daha düşük dozlar • MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman) • Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun 1/20'si)

  18. AZASİTİDİN

  19. Sitidin nükleozid analoğu • DNA ve RNA’ya inkorpore olur • 1-2 log düşük doz uygulamasında • Geri dönüşümsüz DNA metiltransferaz inhibisyonu

  20. Çalışma Dizayn Uygulama Doz Yıl 8421 FazI-II Kontrolsüz 75mg/m2- 150 mg/m2 Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir 1993 8921 Faz II Kontrolsüz 75 mg/m2- 100 mg/m2 SC x 7 gün, 28 günde bir 1994 9221 Faz III Aza vs Destek tedavisi(crossover mevcut) 75 mg/m2- 100 mg/m2 SC x 7 gün, 28 günde bir 2002 Azasitidin çalışmaları

  21. Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme Sağlar AZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde bir N=179 Randomizasyon Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesi N=179 Yalnızca en iyi destekleyici bakım Düşük doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir) Standart KT (7+3) AZA-001 Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

  22. TemelKlinikKarakteristik Parametreler Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009

  23. Azasitidin Orta-2 ve Yüksek RiskliMDS'de Sağkalımı Artırır 100 60 80 40 20 0 Azasitidin (n=179) Konvansiyonel bakım rejimi (n=179) 24.5 ay Sağkalım oranı (%) 15 ay p=0.0001 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay) Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

  24. Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar • Medyan sağkalım: • 24.4 ayazasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyoneltedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001) • 9.4 ay medyan sağkalımavantajıAzasitidin alan hastalarvs CCR • Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır • HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77) • 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: • %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001) Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

  25. SekonderSonlanım Noktaları: Sonuçlar AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003 AML’ye kadar geçen süre 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004 RBC TransfüzyonBağımsızlığı 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001 Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232

  26. FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI Faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kolluçalışma SİKLUS 1-6 AZA 5-2-2 75 mg/m2 SC AZA 5 75 mg/m2 SC q 28 veya42.gün AZA 5-2-5 50 mg/m2 SC Gün -21 to -1 AZA 5 75 mg/m2 SC DevamRandomizasyonu Başlangıç Randomizasyonu Sikluslar her 28 günde bir Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

  27. FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojikİyileşme Aza 5-2-2 Aza 5-2-5 Aza 5 Hastaların %’si EritroidSeri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*† • Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır. • *Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır. • †Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

  28. DESİTABİN

  29. Etki Mekanizması Metiltransferaz enzimini inhibe eder HİPOMETİLASYON SONUÇ Sessiz genlerin transkripsiyonu Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi Hücre farklılaşmasının indüklenmesi

  30. D-0007 ÇalışmasıDesitabin faz III tasarımı RANDOMİZASYON Destekleyici Bakım + Desitabin (N=89) Çalışma 0007 (N=170) Destekleyici Bakım (N=81) • Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.

  31. D-0007 ÇalışmasıGenel bilgiler • Açık, randomize 1:1 • 22 merkez • Hastalar • n=170 • IPSS orta-1, orta-2 veyayüksek risk • Desitabin dozu 15mg/m2q8h (toplam:45 mg/m2/g), 3 gün süreyle

  32. D-0007 ÇalışmasıSonlanım noktaları • Çalışmanın birincil sonlanım noktaları • Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt) • AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre • Tedaviyi kesme kriterleri • Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı) • 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamaması • 8 kür sonrası tam yanıt alınamaması • Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi

  33. D-0007 ÇalışmasıYanıt değerlendirmesi • Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01) • Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007) Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

  34. Desitabin Destekleyici bakım 60 50 40 Hasta yüzdesi 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 D-0007 ÇalışmasıTransfüzyon bağımlılığı • Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır. Siklus Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

  35. Desitabin (n=89) Destekleyici bakım (n=81) 45 35 25 15 Başlangıçtan itibaren % değişiklik 5 - 5 - 15 - 25 D-0007 ÇalışmasıYaşam kalitesi • D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklik Siklus 1 Siklus 2 Siklus 3 Siklus 4 Siklus 5 Siklus 6 Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.

  36. D-0007 ÇalışmasıToksisite

  37. ADOPT Çalışması Miyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok-merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) Çalışması David P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, LucyA. Godley, Guillermo Garcia-Manero,Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop Kantarjian J Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550. Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  38. ADOPT ÇalışmasıÇalışma tasarımı • Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma • Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta • ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87) • Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L) herhangi bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya sekonder) • Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyon Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  39. ADOPT ÇalışmasıSonlanım noktaları • Primer sonlanım noktası • Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri) • Sekonder sonlanım noktaları • Sitogenetik yanıt • Hematolojik iyileşme • Yanıt süresi • Sağkalım • Güvenlilik • Transfüzyon ihtiyacı Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  40. ADOPT ÇalışmasıIWG kriterine göre yanıt • 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır • Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17) Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  41. ADOPT ÇalışmasıYanıt hızı ve süresi • İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi • Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2 kürde ulaştı İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süre Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  42. ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri • Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  43. ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri • Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özeti Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.

  44. Üç Kollu Desitabin Çalışması • Desitabin tedavi kolları • 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10 • 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5 • Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5 Kantarjian Blood 109:52, 2007

  45. Üç Kollu Desitabin ÇalışmasıEtkinlik ve yan etki sonuçları

  46. MDS'de DesitabinYoğun kemoterapiyle karşılaştırma

More Related