Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH

1. Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie CHU Saint Antoine, Paris

2. Maladie cardiovasculaire et infection à VIH 1. Liée à l’ infection • Cardiomyopathie (1,6 %) • Péricardite (11 %) • Endocardite (6-34 %) • Hypertension artérielle pulmonaire (0,5 %) • Vascularite 2.Liée au traitement • Athérosclérose • Coronaropathie • Hypertension • Cardiomyopathie

3. Family history Abdominal obesity* Gender Obesity, inactivity, diet Age Cigarette Anemia smoking CHD Risk Hyper- tension* Lipids HIV infection Hyper- glycemia Emerging factors: Insulin resistance* HAART Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA antigen, ICAM-1, homocysteine, ADMA Facteurs de risque traditionnel contribuent le plus au risque CV dans la population HIV - - ? Diabetes *Metabolic syndrome

4. HTA Diabète Obésité Ménopause Sexe Inactivité physique GENES Tabac Age Maladie infra-clinique Régime ENVIRONNEMENT Dysfonction artérielle Ca++ Sténose carotide HVG Inflammation Maladie clinique AVC Angor IDM Insuffisance cardiaque Artérite Mort subite Dyslipidémies

5. Facteurs de risque cardiovasculaire spécifique chez le patient VIH+??? • Tabagisme : prévalence > VIH- (57 % vs 33 %, APROCO FRANCE) • Hypertension : 20-74 %associée à insulinorésistance, lipodystrophie • Hypercholestérolémie :  HTG mixte (50-90 %), baisse HDLc (70 %) , hausse LDL (30-50 %) • Diabète (5-10 %),Insulinorésistance (25-62%) • Syndrome lipodystrophique ? lié à l’insulinorésistance  Infection et inflammation chronique avec VIH ? Durée, Immunité, Cytokines (IL6, TNF alpha…), Co-infection VHB, VHC, CMV, VHS  HAART lui-même ? IP, INNRT, INRT ?

6. Excès de risque CV chez les patients VIH+ traités APROCO/MONICA France RR* * Equation PRIME Savès et al., CID, 2003 ; 37 : 292-298

7. DAD cohort 23.437 patients (24 % W), median age : 39 ans, CD4 count (median) : 418/mm3 94.469 patients-years, 345 MI MI incidence ( between 1999 and 2005) Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

8. DAD cohort : incidence of MI according to HAART 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 PI NNTRI MI for 100 pt-y 95 %(CI) Years of exposure 0 < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Total Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

9. Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Nouvelles recommandations de l'AFSSAPS Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique Sujet atteint du VIH • Les sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée et certaines données suggèreraient qu'ils ont un risque cardiovasculaire augmenté • Leur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent les hyperlipidémies, notamment les hypertriglycéridémies parfois sévères • Il convient de tenter d'optimiser le traitement en identifiant une combinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effet dyslipidémiant moindre • En cas d'échec, ces patients doivent être traités comme les autres patients, en choisissant les hypolipémiants présentant le risque le plus faible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDA Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique - Recommandations. Consultable sur le site internet http://afssaps.sante.fr/pdf/5/rbp/dysreco.pdf - 8 mars 2005

10. Initial Au cours de la Cs Profil lipidique à jeun LDL-C, cholesterolT, HDL-C, triglycerides Evaluer le RCV FDR CV Identifier les comorbidités et athérosclérose infra ou clinique ATCD pancréatite, maladie coronaire, AoMI, Sténose carotide, AVC ou AIT Conséquences Modifier les FDR CV Modifier style de vie Traitement si nécessaire Suivi bio et clinique Evaluation des sujets à haut risque CV

11. FDR CV pris en compte pour les seuils en prévention primaire • 50 ans ou plus chez l’homme • 60 ans ou plus chez la femme • ATCD familiaux de coronaropathie précoce • Tabagisme actuel ou < 3 ans • HTA permanente traitée ou non • Diabète sucré traité ou non • HDL-c inférieur à 0.40 g/l • HDL-c supérieur à 0.60 g/l

12. Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire Etude PROCAM (n= 25 500) Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622) 10% 16 14 12 Taux d’événements coronaires majeurs dans les 8 ans 10 Mortalité coronaire pour 1,000 8 6 4 2 0 LDL-c 100 150 200 150 300 Cholestérol total(mg/100 ml) LDL cholestérol EUR Heart J 1998 JAMA 1986

13. CHD rel. risk HDL-C (mg/dl Cholestérol HDL versus LDL (Framingham) *Men aged 50-70 (mg/dl)

14. Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol Statines systématiques sauf CI Doses progressives

15. « Différences » avec les recommandations AHA/ACC Further reduction of LDL-c (<70 mg/dl) is reasonable (secondary prevention only) If Tg > 200 mg/dl, non HDL-c should be below 130 mg/dl. Further reduction of non HDL-c (<100 mg/dl) is reasonable If Tg > 500 mg/dl, fibrate or niacin and then treat LDL-c to goal

16. Les points forts de recommandations AFSSAPS 2005- Rapport Yeni Meilleure évaluation du facteur de risque lipidique - Dépistage chez l’adulte par une EAL - Evaluation systématique du LDLc Si bilan normal, pas de bilan plus d’une fois tous les 5 ans Au moins une fois par an si VIH+ et avt tout changement ARV Meilleure appréciation du risque CV - Dénombrement des FdR - Si nécessaire, évaluation de Risque Absolu :  Calculé à partir d’une équation de risque (choix non imposé)  Utile pour les patients avec au moins 2 FdR

18. En France AFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisse Septembre 2000 Mars 2005 CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-cÀ ATTEINDRE CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-cÀ ATTEINDRE 0 FDR* LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) Patient à FAIBLE risque 0 FDR* LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) • Patient à risque INTERMEDIAIRE 1 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 1 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) > 2 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)  3 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Patient à HAUTrisque • Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée- Diabète de type 2 à haut risque • - Risque de survenue d’un événement coronarien dans les 10 ans  20 % LDL-c < 1,00 g/l (2,6 mmol/l) Sujets ayant une maladie coronaire LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) * FDR : Facteur De Risque Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie, d’après l’AFSSAPS 2005- Âge : - Homme  50 ans - Femme  60 ans - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce- IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ;- IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin.- Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans- HTA permanente traitée ou non traitée (se reporter aux recommandations spécifiques)- Diabète de type 2 traité ou non traité (se reporter aux recommandations spécifiques)- HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexeFacteur protecteur : HDL-c ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) Soustraire alors « un risque » au score de niveau de risque AFSSAPS. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Septembre 2000.AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.

20. ESC 2003 : SCORE Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque

21. Etude rétrospective, appariée pour l’âge de vétérans VIH(+) et VIH(-) présentant une dyslipidémie CT ou TG > 200 mg/dL Sous hypolipémiant > 2 mois Sujets VIH (+) sous HAART Les sujets VIH(+) ont moins souvent atteint les objectifs NCEP après 6 mois de traitement pour dyslipidémie Les sujets VIH(+) pourraient ne pas recevoir le traitement optimal pour leur dyslipidémie 85 % des patients VIH(-) ont reçu la simvastatine vs 23 % des sujets VIH(+) La différence d’utilisation est probablement due aux interactions entre la simvastatine et les IP Prise en charge des dyslipidémies dans la population infectée par le VIH 100 VIH(+) VIH(-) P = 0,033 80 P = 0,014 64% 60% 58% 60 Patients atteignant les objectifs du NCEP à 6 mois (%) 43% 40 28% 25% 20 11% 11% 0 CT TG LDL HDL Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338.

22. Lipid-lowering therapy overview • Fibrates • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires: dyspepsie, myopathies • Statines • LDL , TG , ApoB , HDL • Effets IIaires : myopathie, hépatite X • Inhib. absorption Ac Biliaires • LDL , TG , HDL • Effets IIaires : Tble GI, constipation, diminution asborption medcts • Acide nicotinique • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires : flush, hyperglycemie, hyperuricemie, hepatotoxicité • Ezetimibe • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires : hépatite, diarrhée • Acides Omega 3 • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires : Tbles GI, haleine

23. Faible intéraction Use cautiously Contre-indiqué avec les IP Fibrates Fluvastatine Pravastatine * Rosuvastatine Statine-Fibrates Atorvastatine Simvastatine Hypolipémiants et HAART Rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors *Interaction with TMC114

24. Initial Drug Therapy in IDSA/AACTG Guidelines Initiate therapy Dube MP. Clin Infect Dis. 2003 ; 37 : 613-27

25. Que disent les recommandations Sur la place de l’HDL • Le dosage du HDL-c apporte une information prédictive supplémentaire. Dans l’étude PROCAM menée chez 4559 hommes âgés de 40 à 64 ans suivis durant 6 ans, la valeur prédictive du HDL-c apparaît considérable: - une concentration de HDL-cholestérol inférieure à 0,35 g/l multiplie le risque vasculaire par 4   -à l’inverse, une concentration de HDL-cholestérol supérieure à 0,55 g/l divise le risque par 2.

26. Facteurs à corriger pour augmenter le HDL-c Une activité physique régulière réduit le risque CV par le biais de trois mécanismes : 1) une modification du profil lipidique avec baisse des Tg et augmentation du HDL-c, 2) une diminution du risque de thrombose  3)une modification de la taille des artères et de leur capacité de VD. Une perte de poids modérée (10%) permet la correction de plusieurs paramètres: réduction de 10 mm Hg de la PAD et de 20 mm Hg de la PAS, réduction de 50% de l’hyperglycémie à jeun, réduction du CT (-10%), du LDL-c (-15%), des Tg (-30%) et augmentation de 8% du HDL-c. Le régime diététique n’a pas d’effet direct notable sur l’hypoHDLémie, mais il peut avoir un impact significatif indirect par le biais de la perte de poids et de la baisse des Tg.

27. Quatre essais d’intervention avec les fibrates HHS,sujets jeunes en prév. primaire. Critère de jugement principal positif (-34%)VA-HIT,sujets hypoHDLémiques en prév. secondaire. Critère de jugement principal positif (-23%)BIP,sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatifFIELD,sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif + LOCAT, DAIS, BECAIT….

28. Essais d’intervention avec les fibrates: lipides Lipid changes in Fibrate Trials • Extrapolated from fig • ** mean during study • ***one year when not specified otherwise

29. Essais d’intervention avec les fibrates: accidents CV Event reduction in Fibrate Trials

30. Que disent les recommandations Sur la place de l’HDL L’acide nicotinique, est actuellement le médicament le plus hyperHDLémiant. Toutefois, comme pour les fibrates, l’action de l’acide nicotinique est plus marquée en présence d’une hypertriglycéridémie. Elle est modeste si l’hypoHDLémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour. Les fibrates exercent un effet hyperHDLémiant plus ou moins marqué, compris entre 5 et 15%. Cet effet dépend de la concentration initiale du HDL-c et de la présence ou non d’une hypertriglycéridémie.

31. Bon « candidat » à la bithérapie statine + ac nicotinique ou fibrates HDL-c bas vérifié après recommandations HD Et Bonne compliance et suivi régulier Bonne tolérance Haut risque vasculaire Avec augmentation du HDL-c vérifiée sous traitement (plus fréquente si hyperTg associée) Le « prudent » peut choisir de limiter cette stratégie au HDL-c très bas associé à une hyperTg et au très haut risque: artérite, Db en prev sec, SCA

32. Meta-analyse prospective bénéfice statine [CTT] 90 056 sjts sous statine, 54% en prévention IIaire, entre 1994-2004 Effet sur la moralité liée à la réduction d’1 mmol/L de LDLc Lancet 2005;366:1267-1278.

33. CTT Relation linéaire entre baisse LDLc et rédcution évts CV Lancet 2005;366:1267-1278.

34. CTT Réduction évts en fonction des FDR CV de base Lancet 2005;366:1267-1278.

35. Pravastatine et IP • Diminution des concentrations pravastatine : • RTV/SQV (50%) • NFV (35%) Fichtenbaum, 2002, AIDS. • Diminution LDLc : - 20% (- 32 % chez sujet non VIH) Moyle, 2001,AIDS. Aberg, 2004,CROI. • Diminution triglycérides : < 5% Aberg, 2004,CROI.

36. Ezetimibe, inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol Etude prospective, ouverte d’association de l’ezetimibe (10 mg/jour) chez des patients infectés par le VIH recevant déjà 20 mg/j de pravastatine N = 22 sous HAART LDL ≥ 130 mg/dL TG < 350 mg/dL Amélioration modeste mais significative du cholestérol total et LDL lors de l’association d’ezetimibe Ezetimibe plus pravastatine chez des patients infectés par le VIH CT LDL HDL 280 240 200 160 Taux lipidiques médians (mg/dL) 120 80 40 P < 0,05 vs valeurs initiales à tous les points de mesure 0 0 6 12 24 Semaines Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336.

37. 475 Group A Group B 425 475 No LLMs No LLMs Mean TG (mg/dL) 375 LLMs LLMs 425 325 375 275 325 Baseline Week 12 Week 24 275 Baseline Week 12 Week 24 Benefits of fish oil in treatment of hypertriglyceridemia • Fish oil (3 g BID) + fibrate: 48% decline in TG with both agents1 • Salmon oil (3 g/d) lowered TG mean 96 mg/dL at Week 122 Group A: Salmon oil for 24 weeks Group B: Salmon oil for Weeks 12–24 After adjusting for LLM use, salmon oil treatment produced a significant additional decrease in TG (p=0.022) 1. Gerber J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #146; 2. Baril J-G, et al. ibid, #756

38. N = 37 Hommes infectés par le VIH 4 semaines régime assidu 44 semaine niacine (↑ dose) Amélioration significative des lipides à 48 semaines Aucune modification significative observée des transaminases Insuline & HOMA-IR à jeun constamment élevés Mais altération seulement transitoire de l’ASC de l’insuline pendant l’HGPO A5148: Impact sur les lipides de la supplémentation en niacine Sem. 12 Sem. 24 Sem. 48 CT HDL Non-HDL TG 50 5 3,5 3 0 -8 -13 -20 -19 -24 -50 -30 Variation moyenne des lipides (IQR) (mg/dL) -100 -150 -153 -154 -200 -176 P ≤ 0,01 pour toutes les valeurs -250 Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12.

39. SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE 1ère étude interventionnelle non pharmacologique chez le VIH+SM+ 12 sjts avec modif du style de vie [6 mois de régime, consultation et entretiens de soutien, 3H d’activité physique par semaine] Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

40. SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

41. Conclusions L’athérosclérose constitue désormais la principale cause de maladie CV chez les sujets VIH+ sous HAART (4ème cause de décès) La prévention primaire doit se focaliser sur les patients VIH+ > 40 ans, fumeurs avec lipodystrophies et troubles lipidiques La stratification du risque cardiovasculaire s’impose désormais chez les patients VIH+ avant et sous HAART Sujets à haut risque CV : Prévention IIaire, diabétique + 2FDR, score de risque > 20%  Statines en 1ère intention Si HDLc bas et TG > 5g/L  Fibrates en 1ère intention

42. Prise en charge des facteurs de risque CV  Prise en charge des dyslipidémies • diététique :  apports de graisses totales, graisses saturées et cholestérol ( alcool si triglycérides ), surpoids, exercice • hypolipémiants : statines, + fibrates si triglycérides  • dosage des antirétroviraux • modification de la trithérapie ?…  Interactions statines - HAART • pravastatine (ELISOR ou VASTEN et fluvastatine LESCOL: seules statines sans interaction avec le cytochrome P 450 3A4) • Rosuvastatine (CRESTOR) Essai comparatif en cours vs prava

43. Bezafibrate in Metabolic syndrome BIP trial, post hoc subgroup analysis of patients with MS, BMI > 28.0 as a surrogate for increase WC. Overall 3122 patients 45-74 years with history of MI Tenenbaum A et al, Arch Intern Med 2005

44.  - 0.7  0.3 p=0.005 3.1 3.1 3.1 3.0 2.8 HOMA (%) 2.6 Placebo Rimonabant5 mg Rimonabant20 mg Baseline 1 year RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA) ITT, LOCF: R5 mg v. placebo : ns R20 mg v. placebo : p=0.003 L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97

45. RIO~Diabetes: Change in HbA1c ITT, LOCF *p=0.034 **p<0.001 COMPLETERS: R5mg v. Placebo : -0.1% v. +0.1%, p=0.035 R20mg v. Placebo : -0.7% v. +0.1%, p<0.001

46. 18-year follow-up in the HHS Patients with BMI < 27.5 kg/m2 Patients with BMI > 27.5 kg/m2 Similar results were observed in patients with low versus high HDL-c Arch Intern Med, April 2006

47. Syndrome métabolique et coeurBlocage des récepteurs CB1 DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

49. Rimonabant 20 mg Placebo RIO~program: Reduction in Metabolic Syndrome ITT, LOCF -7.6% -7.9% -18.9% -21.3% -21% -39.1% -51.2% -53.6% OR=0.541 (p<0.001) OR=0.440 (p<0.001) OR=0.429 (p<0.001) OR=0.597 (p=0.007)

50. Syndrome métabolique et coeurEfficacité du traitement, CB1 bloqueur ADIPONECTINE Résultats de l’étude RIO-LIPIDS à un an Depres et al. N Engl J Med 2005