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Une pneumonie nosocomiale..

Une pneumonie nosocomiale. Mme P 48 ans, cirrhose Child A ATCD crises convulsives 165 cm, 102 Kg Hospitalisée pour hémorragie digestive VO sous cardiale difficile d’accès Intubation et VM pour fibroscopie 250 mg d’erythromycine bolus IV avant la fibro Augmentin 1g X 4 J-1 à J+6

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Presentation Transcript

  1. Une pneumonie nosocomiale.. Mme P 48 ans, cirrhose Child A ATCD crises convulsives 165 cm, 102 Kg Hospitalisée pour hémorragie digestive VO sous cardiale difficile d’accès Intubation et VM pour fibroscopie 250 mg d’erythromycine bolus IV avant la fibro Augmentin 1g X 4 J-1 à J+6 Reste ventilée car agitée et hypoxique (atelectasie basale) J6: T 39°C, aggravation gazométrique, 22000 GB Doute sur foyer de la base gauche. Sécrétion trachéale jaunâtre TA 9 NA 1 mg/h Créatinine 102 µm/l, Urée 9,8 mMol/l, Bilirubine 250 UI Diurèse 2200 ml/j

  2. Fibroscopie Bronchique BA et LBA • BA: quelques leucocytes Petits BGN fins (type pyo) LBA: 200 000 cellules, 95% PN direct neg Vous décidez de traiter…

  3. Germes à évoquer • Klebsielles sauvages • Enterobactéries de type III • Hemophilus • P aeruginosa • Acinetobacter baumannii • SAMS • SAMR • S maltophilia

  4. VM < 7 jours, antibiotiques Rello et al, AJRCCM 1999;160:608

  5. Vous proposez une antibiothérapie par? • C3G + gentamicine • C3G + ciprofloxacine + Vancomycine • Piperacilline + Tazobactam + Tobramycine • Penem+ Amikacin+ Vancomycine • Penem + vancomycine • Autres choix

  6. Vous choisissez un Penems lequel? • Ertapenem 1 g X 2 • Imipenem 1g en 60min X 3 • Meropenem 1g en 60 min X 3 • Doripenem 500mg en 4 heures X 3

  7. Données de l’EUCAST (Wild type)

  8. O. Pajot et al. / Réanimation 15 (2006) 188

  9. O Pajot et al. / Réanimation 15 (2006) 188

  10. Imipénème: 500 mg (en 30 min) x 4ou 1 g (en 60 min) x 3 vs Doripénème: 500 mg en 4 heures x 3 Mais CMI > 8 mg/L à l’inclusion ou sous traitement Imipénème: 16/25: 64%, doripénème: 5/28: 18%, p< 0,001

  11. Vous choisissez d’y adjoindre un autre antibiotique anti-pyo • Parce que la bi –thérapie a prouvé son efficacité dans cette indication? • Avec de la tobramycine car rapidement bactéricide et moindre toxicité rénale que les autres aminosides • Avec de la levofloxacine car meilleure diffusion et pas de toxicité rénale • pour d’autres raisons

  12. Toxicité rénale (n=5213) 0.36 [0.28 – 0.47] Comparaison des études avec même béta-lactamine monothérapie association 1.02 [0.76 - 1.38] Mortalité (12, n=1381) 1.09 [0.94 – 1.27] Echecs cliniques (20, n=1870) 1.08 [0.71 – 1.64] Echecs microbiol.(14, n=751) 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Risque relatif M. Paul & al, BMJ 2004

  13. Bactériémies à Klebsiella Prospective Observational Study of Kiebsiella Bacteremia in 230 Patients: Outcome for Antibiotic Combinations versus Monotherapy. Korvick & al, AAC 1992; 36: 2639-44.

  14. Prospective Observational Study of Klebsiella Bacteremia in 230 Patients: Outcome of Antibiotic Combination vs. Monotherapy Pts who experienced hypotension within 72 h, n=55 P=0.03 n=29 n=26 Korvick & al, AAC 1992; 36: 2639-44.

  15. Altération PK en réanimation

  16. Distribution tissulaire de l’Imipenem chez des patients de réanimation Tegeder et al Clin. Pharmacol. Ther 2002, 71, 325-333 Antibiotique temps dépendant  A l’exception des septicémies et endocardites, les concentrations tissulaires sont les plus intéressantes  Etude 5 volontaires sains versus 6 patients avec au moins une défaillance d’organe Tiénam : 500 mg x 1 chez VS en 20 min 500 mg x 3 ou x 4 chez les malades Microdialyse muscle et tissu sous cutané

  17. S= Sujets sains

  18. Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis. • Zeitlinger BS et al Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):75-83. Tissue penetration is correlated to SAPS 3 r=-0.33, p=0.006 APACHE III r=-0.27, p=0.03 SOFA r=-0.32, p=0.01 TPP score (lactate/ norepinephrine dose/SpO2) r=-0.52, p<0.0001

  19. Monothérapies “à risque” Facteurs associés à l’échec thérapeutique: VM (OR 8.5 [2.3-25]; Apache II (OR 1.05); Inf. à P.aeruginosa (OR 2.4 [1.2-4.6] Fink et al, AAC 1994; 38: 547-57.

  20. Paramètres pharmacodynamiques concentrations QI = Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] C max ASC CMI Cmin temps T > CMI (h)

  21. DOSE de charge +++ Concentration (mg/L) Dose de charge Perfusion continue T>CMI = 100% Cplateau CMP CMI Temps (H)

  22. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli. 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups) But retrospective, treatment too long, mortality not reported, dosage not performed Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219

  23. Imipénème: 500 mg (en 30 min) x 4ou 1 g (en 60 min) x 3 vs Doripénème: 500 mg en 4 heures x 3 Tps dependance? Mais CMI > 8 mg/L à l’inclusion ou sous traitement Imipénème: 16/25: 64%, doripénème: 5/28: 18%, p< 0,001

  24. Conclusion: Pseudomonas «  En cas de suspicion d’infection bactériémique à P. aeruginosa , nous suggérons de débuter l’antibiothérapie par deux molécules anti-pyocyaniques. Si la bactériémie à P. aeruginosa est confirmée, l’antibiothérapie peut néanmoins être rapidement limitée à une monothérapie selon le profil de sensibilité de la souche initialement isolée. Cette approche devrait permettre de limiter le risque d’antibiothérapies initialement inappropriées, tout en réduisant le risque de sélection de souches résistantes, et de toxicité. » Chamot et al, AAC 2003; 47: 2756

  25. Vous choisissez d’y adjoindre un autre antibiotique anti-pyo • Parce que la bi –thérapie a prouvé son efficacité dans cette indication? • Avec de la tobramycine car rapidement bactéricide et moindre toxicité rénale que les autres aminosides • Avec de la levofloxacine car meilleure diffusion et pas de toxicité rénale • pour d’autres raisons

  26. Neuhauser et al – JAMA 2003

  27. Vous n’avez pas vu de SARM depuis plus d’un mois, le dépistage nasal de la patient à l’entrée était négatif – vous choisissez une bi-therapie par Penems + aminosides: lequel? Comment? • Gentamicine 150mg en 45 min X 2 • Tobramycine 500 mg en 45 min X 1 • Amikacine 1,5 ou 2 g en 45 min X 1 • Amikacine 1g en 45 min X 1 • Amikacine en aérosols

  28. Relation entre le rapport Pic Max/CMI d’aminosides et le taux de guérison clinique Taux de guérison clinique (%) quel paramètre de monitoring pharmacologique ? Rapport Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

  29. Optimising aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia Probability of resolution (%) 100 80 Probability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7 60 40 First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution 20 0 0 5 10 15 20 25 30 First Cmax:MIC Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623–629

  30. OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEÉvolution clinique et 1er pic sérique 91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j n= 7 n= 46 p < 0.05 n= 0 n= 38 Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8

  31. Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale DUJ (mg/kg) Pic** Vallée*** Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5 Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5 Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1 * mg/l ** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min *** immédiatement avant l’administration suivante

  32. Monitoring des concentrations sériques • Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle • de la valeur du 1er ou 2ème pic • de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou conditions hémodynamiques instables • Si traitement long (illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée

  33. MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE Insuffisance rénale Cl. créatinine > 30 ml/mn conserver dose unique standard, et espacer les administrations surveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste ou une dose unique élevée ouchoisir un autre antibiotique Hémodialyse dose unique standard 1 à 2 heures avant le début de la séance++ Hémofiltration continue 1ère dose unique standard si possible avant la séance dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante environ 75% de la dose standard

  34. AMINOSIDES EN AEROSOL Essentiellement dans la mucoviscidose Les problèmes Présentation des aminosides (TOBI – TSI) Le nébuliseur Le compresseur La taille des particules La distribution de l’aminoside Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet pathologique Intérêt dans la pneumonie Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa (imperméabilité) Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)

  35. Aérosols: Distribution hétérogène

  36. Le LBA > 105 cfu/ml de P aeruginosa. L’amikacine… • Doit être poursuivie pendant toute la durée du traitement avec une dose plus « classique » dès le 3eme jour • Doit être suspendue dès J2 et remplacée par la ciprofloxacine • Doit être poursuivie 3 à 5 jours pour maximiser son efficacité et diminuer la toxicité • Doit être poursuivie au moins une semaine en évitant des vallées toxiques (monitoring)

  37. Durée de traitement par les Aminosides - En terme de pharmacodynamie: bactéricidie concentration-dépendante résistance adaptative - Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.

  38. LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991) • = effet 1ère dose, 1ère exposition • Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous l’action de l’administration répétée d’AG • Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG • Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de l’EPA • AG et BGN • Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo • Phénomène pH et PO2 dépendant (trans-porteurs) • Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)

  39. RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro CMI tobramycine P. aeruginosa D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

  40. RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa log10 CFU/ml contact = 2h D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

  41. RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa minutes D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

  42. RESISTANCE ADAPTATIVEMucoviscidose p < 0.05 BACTERICIDIE (log10 CFU/ml) P. aeruginosa tobramycine 1 dose = 80 mg D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64

  43. DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive - En terme de toxicité rénale et auditive: Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9 Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48 Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35 - Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.

  44. CMI

  45. Pharmacocinétique/pharmacodynamie

  46. β-Lactamines La Bactéricidie dépend du temps à C > CMI Souris neutropéniques infectées à K. pneumoniae après 24h de Céfotaxime ○ penicillines ▲ céphalosporines Craig, Diagn Microbiol Infect Dis 1996

  47. Effet Post-ATB • Définition : Maintien de l’inhibition de la croissance bactérienne alors que C<CMI • Mécanisme • Temps de dissociation ATB-Cible • Temps nécessaire à la bactérie pour réparer sa cible • ATB : • β-lactamines => Cocci Gram + • Aminosides, FQ, Ceftazidime, Imipeneme => BGN • pH acide, inoculum élevé ⇒ ↓ EPA

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