1 / 32

Hava Yolu Epitel Restorasyonunda Güncel ve Gelecek Tedaviler

Hava Yolu Epitel Restorasyonunda Güncel ve Gelecek Tedaviler. Özge Soyer Hacettepe Üniversitesi Çocuk Allerjisi BD. Bu sunu ve konuya ait çıkar çatışmam yoktur. Akciğer dış dünya ile sürekli temasın olduğu en geniş yüzey 100 m2 Her gün 10000 L hava girip çıkıyor;

caia
Download Presentation

Hava Yolu Epitel Restorasyonunda Güncel ve Gelecek Tedaviler

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Hava Yolu Epitel Restorasyonunda Güncel ve Gelecek Tedaviler Özge Soyer Hacettepe Üniversitesi Çocuk Allerjisi BD

  2. Bu sunu ve konuya ait çıkar çatışmam yoktur.

  3. Akciğer dış dünya ile sürekli temasın olduğu en geniş yüzey • 100 m2 • Her gün 10000 L hava girip çıkıyor; • Potansiyel zararlı fiziksel, kimyasal & biyolojik ajanlar !

  4. Epitelial hasarının engellenmesi/ restorasyonu Havayolu inflamasyonunu ve remodellinginin önlenmesi J Allergy Clin Immunol 2007;120:1233-44

  5. Doğal ve adaptif immün yanıtlar • Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2010; 298: L715–31 • Nat Med 2012; 18: 673-83

  6. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1233-44

  7. Astım tedavisi • İnflamasyonun baskılanması • Havayolu düz kaslarının gevşetilmesi Epitelin yeri ?

  8. Astımda güncel tedaviler • Bronkodilatörler • Inhale kortikosteroidler • Lökotrien reseptör antagonistleri • Omalizumab • Mepolizumab (anti IL-5) • Lebrikizumab (anti IL-13) • Pitrakinra (anti IL-4 &13) • Interferon β

  9. Bronkodilatörler N Engl J Med 2011;364:2006-15

  10. Tekrarlayan metakolin provokasyonu Öncesi Sonrası Kollajen tip III PAS (+) • Tekrarlayan bronkokonstriksiyon reaktif hava yolu remodellingi için yeterli bir uyarı. • Bronkokonstriksiyonun engellenmesi tedavide önemli ! N Engl J Med 2011;364:2006-15

  11. Silier atım frekansı Bronkodilatörler • Epitel üzerinde ~ etkileri yok • Sağlıklı bronş epitelinde silier aktiviteyi ↑ • Klor salınımını ↑ → mukusun hidrasyonunu artırabilir. • Astımda silier aktivite ↓ • Salbutamol silier aktiviteyi artırarak → astımda mukus tabakasının atılımını ↑ Respir Physiol & Neurobiol 2011; 177: 155–161

  12. Kortikosteroidler • Epitel hücresi üzerine etkileri tartışmalı Bcl-2 J Allergy Clin Immunol 2001;108:738-46

  13. Kortikosteroid bağımlı astımlılarda bronş epitelinde hücre sağkalımı ve proliferasyon belirteçleri, hücre aktivasyonu belirteçleri ile birlikte eksprese Sonuçta; epitel restorasyonu, epitel hücrelerinin persistan aktivasyonu ile ilişkili J Allergy Clin Immunol 2001;108:738-46

  14. Liu ve ark; Deksametazon Hava yolunda GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) indüksiyonu MAPK-ERK sinyalizasyon yolağı supresyonu Epitel proliferasyon ve migrasyonun baskılanması Havayolu epitel hücre restorasyonunun inhibisyonu • Uzun dönem kortikosteroid tedavisi, astımda epitel hasarını geriye çevirmiyor. • İnflamasyon baskılanırsa epitel restorasyonu başlar mı? kanıt yok • Sağlıklı kişilerde küçük epitel hasarlanmaları 24 saatte iyileşir • Astımlı hava yollarında epitel hasarı persistan. Sürekli uyaran varlığı? • Dorscheid ve ark; • Kortikosteroid tedavisi → epitel migrasyonu ↓ → hava yollarında yara iyileşmesi bozulur • Havayolu epitel proliferasyonunu engeller. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 291: L794–L801 PLoS One. 2013;8:e60705

  15. Omalizumab (Anti-IgE) • Epitel & hasarı üzerine etkisi ?? • EXPLORE study (ClinicalTrials.gov NCT00670930). Allergy 2011; 66: 1142–1151 Am J Respir Crit Care Med 2004; 170; 583–593

  16. Mepolizumab (Anti-IL5) Eozinofiller, bronş epitel hücrelerinin mezanşimal transformasyonunu uyarır. • J. Clin. Invest. 2003; 112:1029–1036 • PLoS One. 2013 21;8:e64281

  17. Transepitelial elektriksel direnç Tedavi süresi (gün) Bronş epiteli Lebrikizumab (anti-IL13)Pitrakinra (anti-IL4 & 13) Kollajen üzerinde yapılan hücre yara iyileşmesi deneylerinde IL-4 & IL-13 hücre migrasyonunu ↓ Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281: C2029–C2038

  18. IL-13; hava yolu epitel hücrelerinde • Kemokin ekspresyonunu artırır • Mukosilier farklılaşmayı değiştirir • Siliali epitel hücrelerinde silia atım frekansını azaltır • Goblet hücrelerde metaplaziye yol açar. • IL-4; hava yolu epitel restorasyonunu • STAT-6 yolağı aktivasyon → hücre migrasyonu ↓ • Insülin reseptör 1&2 aktivasyonu → hücre migrasyonu↑→ epitel restorasyonu IL-13 & IL-4 havayolu epitelinde mukus sekresyonunu ↑ J Clin Invest. 2001;108:1817-24 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009; 297: L164–L173

  19. Lekrikizumab Pitrakinra N Engl J Med 2011;365:1088-98 Lancet 2007; 370: 1422-31

  20. Epitel üzerine etkileri ??? Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 46–54

  21. Interferon β • Sağlıklı kişilerde viral enfeksiyon (örn, rhinovirüs) sırasında bronşial epitel hücreleri viral replikasyonu baskılar ve apopitozis yolu ile kalan virüsleri elimine eder. • Astımlılarda virüsler çoğalmaya devam eder → sitotoksik hücre ölümü, inflamatuar mediatör salınımı, yeni virüslerin açığa çıkması • Neden: Epitelde IFN-β eksikliği • İnhale IFN-β epitelde antiviral doğal immüniteyi düzelterek astım ataklarını önleyebilir mi? • FAZ II çalışma (NCT01126177); inhale IFN-β1, ağır astımlılarda nezle başlangıcında verilmiş • Viral enfeksiyon ilişkili ataklar ↓ • Virüs yükü ↓ J Exp Med 2005;201:937-47 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01126177

  22. Hedef ajanlar/ moleküller • Epitelial büyüme faktörü (EGF) • Timik stromal lenfopoetin (TSLP) • Activin A • Fibronektin • Karbonhidratlar • Periostin • Mezanşimal kök hücreler

  23. Sağlıklı Astımlı Nat Med 2012; 18: 684-92

  24. Sağlıklı Hafif Orta Ağır Transepidermal direnç Sağlıklı Astımlı ZO-I Tedavi Sağlıklı Astımlı Astımlı/EGF Epitelial Büyüme Faktörü J Allergy Clin Immunol 2011;128:549-56.

  25. Timik Stromal Lenfopoetin • Esas olarak epitel ve stromal hücreler tarafından üretilir. • Dendritik hücre maturasyonu • Th2 polarizasyonu → IL-4, IL-13, TNF-α Plos One 2013; 8: e51268

  26. Aktivin A • Havayolu epitel hasarının restorasyonunu uyarır. • Treg hücre indüksiyonu yapar → Th2 inflamasyonu baskılar; allerjik havayolu hastalığından korur. • Aynı zamanda fibrotik → remodelling J Exp Med 2009; 206:1769-1785, Clin Exp Allergy 2011; 41:1505–1514

  27. Aktivin A • Th2 sitokin yapımı (IL-4, IL-5, IL-13) ↓ Thorax 2013;68:9–18

  28. Karbonhidratlar Epitel hasarı 24 saat sonra Triticum vulgare (WGA) Buğday tohumu μg/mL, 24 saat • Epitel restorasyonunda karbonhidratların (CH) da rolü var. Bazı CH’lar etkilerken bazıları etkilemiyor. • Transmembran proteinlerin glikolizasyonundaki farklılıklar hücresel etkileşimleri değiştirebilir. • Epitel restorasyonunda rolü olan lektin bağlayan bölgeler astım gibi tekrarlayan zedelenme/tamirin olduğu hastalıklarda önemli olabilir. (İnhibitör protein: N-Acetyl glucosamine) Clin Exp Allergy 2003; 33:1398–1404

  29. Karbonhidratlar 0 saat 24 saat Kontrol AlloA 10μg/mL Serum EGF AlloA 100μg/mL • AlloA , düşük dozda epitel restorasyonunu uyarır; yüksek dozda baskılar. • AlloA’ya bağlı ve bu fonksiyonlardan sorumlu esas protein: Fetuin, yüksek glikolize serum proteini • Fetuin, hasarlı epitel hücrelerinin üzerine eklendiğinde yara kapanmasını uyarır. • Sonuç: Serum glikoproteinleri de epitel restorasyonunda önemli. Clin Exp Allergy 2006; 36, 585–593

  30. Fibronektin Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 889–898

  31. Periostin • Ekstraselüler matriks proteini • Astımlılarda havayolu epitelinde ~4x↑ • IL-4 & IL-13 → bronş epitel hücrelerinde ve fibroblastlarda ↑ periostin yapımı • Serum düzeyleri havayolu eozinofilik inflamasyon düzeyini yansıtır • Astımda biyolojik belirteç olarak kullanımı ? Tedavi kararı? • Anti-periostin tedavi ? Curr Opin Pulm Med 2014, 20:60–65 J Allergy Clin Immunol. 2012;130:647-654.e10

  32. Mezanşimal Kök Hücre Expert Rev Resp Med 2010; 4: 747-58

More Related