Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi

1. Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi • SSS • İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı konağın immün cevabını yönetir • Böylece dış tehditleri hızlı algılayarak konak savunma sistemini harekete geçirir • İmmün sistem: • mikroorganizmalar gibi (virus, bakteri, mantar vs) potansiyel olarak tehlikeli yabancı mikroskopik ajanların varlığın belirlemesine rağmen, • SSS • makroskopik tehditler veya görülebilir tehditleri belirler

2. Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi • Son 20-30 yıldaki çalışmalar • SSS’inin immün sistemden sinyalleri algıladığı ve SSS’den karşı mesajlar ile immün sistem fonksiyonunu düzenlediğini gösterir • Her iki sistem arasında bu iki yönlü sinyal yolları • sepsisi de içine alan farklı inflamatuvar hastalıklarda • her bir sistemin etkinliğini en uygun hale getirir

3. SSS ve immün sistemi bağlayan her iki yol: • otonomik sinir sistemi ve • nöroimmünendokrin aks (hipotalamo-pitiuter-adrenokortikal yol (HPA) ile yönlendirilen) • Böylece, Otnomsisnir sistemi (OSS) ve HPA’nın her ikisinin aktivasyonu sepsisinpatogenezinde önemli bir rol oynar. • Sepsis süresince, sitokinlerin yoğun salınımı OSS ve HPA akslarının her ikisinin normal fonksiyonlarını etkileyebilir

4. Sepsiste HPA aksi • TNF-, IL-1 ve gp 130 sitokin ailesinin farklı sitokinleri (ör IL-6 ve lösemi inhibitör faktör =LIF): • Lokal parakin/otokrin düzenleyici etki sağlayarak HPA aksını etkileyebilir (hormon salınması üzerine etki) • Böylece konağın immünolojik durumu etkilenir ve sepsis süresince immünolojik cevap bozulur • İnflamatuvarsitokinlerhipotalamusu etkileyerek, • eikosanoidler benzeri maddeler kan beyin bariyerinin (BBB) perivasküler hücrelerini aktive eder ve inflamatuvarsitokinler salınır

5. Bu inflamatuvarsitokinler • hipotalamusdakortikotropinrelasing hormon (CRH) veya arjininvazopresin (AVP) ve pitiutar bezde ACTH ın ekspresyonunu indükler • Böylece pitiuter bezden salınan ACTH ve -MSH • anti inflamatuvarsitokin IL-10 un salınımını artırır • doğal immun hücrelerin inflamatuvar aktivitesini inhibe eder

6. Sepsiste HPA aksi • ACTH, β-endorfin, PGE2, IL-6, C3sedArg ve IL-10 • Lokal dokularda inflamatuvar sitokinler olarak rol oynar • Sistemik dolaşımda anti-inflamatuvar etki gösterir: • Sepsis süresince yoğun olarak sitimule edilen immün cevabın yükünü azaltabilir • HPA aksının aracılık ettiği sistemik anti-inflamatuvar cevap septisemi süresince etkili immünolojik defans için gereklidir.

7. Sepsiste HPA aksi • HPA aksının • anti-inflamatuvar etkisi: sepsis veya sistemik inflamasyonun hayvan modellerinde • santral kompansatuvar anti-inflamatuvar cevap sendromununun (CARS) önemi çalışılmıştır

8. Sepsiste HPA aksi • İmmün sistem HPA aksini aktive eder: • Direkt olarak glukokortikoidler salınır • Besedovsky ve ark tarafından • HPA aks ve doğal immün hücrelerin aktivasyonu ile salınan inflamatuvar sitokinler arasında etkileşim gösterilmiştir • IL-β glikokortikoidlerin salınımını uyarır ve karşı etki oluşur (IL-β ve glukokortikoid salınımının feedback inhibisyon mekanizmalarına sahip)

9. Sepsiste HPA aksi • Glikokortikoidlerin salınımı: • Th1 den Th2’ye sitokin kayışına neden olur [ ör inflamatuvar immün cevaptan (TNF-α, IL-1 and IL-6) anti inflamatuvar cevaba (IL-10 and IL-4)] • Glikokortikoidler sepsis ile ilgili mortalite için farklı immün hücrelerin aktivitesini de inhibe eder

10. Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNS) ve immün sistemin etkileşimi • SNS veya torakolomber sistem beyin kökünün nükleuslarından kökenini alır ve torasik ve lomberspinal sinirler boyunca SSS den ayrılır (preganglionikefferent sinir liflerinin orijin alanıdır) • Sempatik preganglionik liflerin çoğu spinal kordun her bir yanında yatan paravertebral zincirlerde lokalize olan ganglionlarda sonlanır, • Geri kalan sempatik preganglionik lifler ise vertebranın önünde oturan, paravertebralganglionlarda sonlanır

11. Bu ganglionlardaki sempatiklerin çoğu, postganglionik sempatik sinir lifleri ile organları inerve eder (kalp, akciğer, intestinal, kan damarları, ve ter bezleri) • SNS bütün lenfoid organları inerve eder • SNS ürünleri olan katekolaminler (ör NE ve E) immün sistemin belli kollarını düzenler

12. Normal bireylerde katekolaminler (CA) homeostazı yönetir • Belli infeksiyonlar süresince bu homeostatik düzey bozulur • CA seviyesi artar: • HPA aksından glikokortikoidlerinsalınımını artırır • İnflamatuvarsitokinler(ör, TNF-α, IL-1 and IL-6) • HPA aksi ve SNS’nin her ikisini aktive eden kapasiteye sahiptir.

13. Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve immün sistemin etkileşimi • SNP • primer (timus ve kemik iliği) kadar sekonder (dalak, lenf nodu ve mukoza ile ilişkili lenfoid doku=MALT) lenfoid organları da inerve eder • GİS ile ilişkili lenfoid doku (GALT), bronş ile ilişkili lenfoid doku (BALT) da SNS ile inerve edilir ve peptiderjikinervasyon alır

14. Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve immün sistemin etkileşimi • Lenfoid organların noradrenerjikinervasyonu bölgeseldir: • T hücresi, makrofajlar ve plazma hücrelerinin zonlarını yoğun olarak inerve ederler, • Gelişiyor olan veya immatür B hücrelerinin nodüler ve follüküler alanları zayıf olarak inerve olur

15. Böylece sepsis süresince SNS ninstimulasyonuimmün sistemi önemli olarak etkileyebilir • majör hedef hücreler • immatürveyematür T hücreleri, • makrofajları, • mast hücrelerini, • antikor meydana getiren plazma hücrelerini ve enterokromafin hücreleri içine alır

16. Sepsis süresince sempatik sisnir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler • Sepsis süresince • inflamatuvar sitokinlerin sistemik sirkülasyonda seviyesi artar ve CRH bağlı yol ile SNS ve HPA aksının her ikisi de aktive olur • Böylece, hipotalamusta, periferal dolaşımda ve SSS de NE seviyesinde artma • splenik sinirlerde SNS in uzun süren aktivasyonuna ve dalakta NE’nin turnoverında artışına yol açabilir

17. Dalakta NE’ninsalınımı artar • Ekzajere olan sepsis: • organda nöroinflamatuvar hasara aracılık eder • Böylece HPA aksı gibi, SNS lenfoid organ ve SNS arasında uzun feedback halkasına dahil olur

18. SNS in afferent yolu sirkülasyon yoluyla veya vagus sinirinin afferntleri yoluyla • stres sisteminin santral komponentlerini uyarır ( bu olay sistemik sitokinler yoluyla yönetilir) • Ancak, bu halkanın eferentsiklusu • SNS, onun lenfoidorganalar projeksiyonlarını içerir • ve sempatik sinir terminallerinden bu organlara NE salınır

19. Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler • Şiddetli sepisi ile ilgili MODS da • GİS’den NE salınır (NE düzeyi sepsis süresince dolaşımda yaklaşık 20 nM a artar ve LPS ve inflamatuvar sitokinlerle ileri düzeyde artmaktadır) • Kuffer hücrelerinde eksprese edilen 2-adrenoreseptörlerine bağlanır ve aktive eder • hepatik makrofajlardan ( ör Kupffer hücreleri) inflamatuvar sitokinlerin salınmasında artış olur • SNS in aktivasyonu enterik NE seviyelerini artırır (sirkülasyona girmesi ile sirkulatuvar CA nın sistemik anti-inflamatuvar etkisi gölgelenir)

20. 2-adrenoreseptörlere (Gi ve Go-protein coupled receptors) NE inin bağlanması • intrasellülercAMP’yi azaltır, • K+ iyon kanallarını açar ve • sepsis süresince doğal immün hücrelerin aktivasyonu ve nöronların hiper polarizasyonuna neden olur • İnflamatuvarmediatörler yoğun olarak salınır • voltaj girişi olan kanallar inhibe olur,

21. Sepsis de CA nın plazma seviyesi artar ve • NE’nin düzeyi yükselir • sepsisin geç safhası kadar erken dönemde de artığı gözlenmiştir ( Sepsiste NE de asıl arıtışın major kaynağın GİS’) • Bu çalışmacılar enterektomiden sonra sistemik NE seviyesinin sepsis süresince %51 e kadar azaldığı bulunmuştur

22. Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler • Tyrozinhidroksilaz (TH) seviyesi GİS de artar • ve sepsisdetiroziniDOPA’ya çevirir ( ör esas olarak enterik sinir sisteminin myenterikpleksusunda=Auerbach) • Daha sonra DOPA dopaminβ-hidroksilaz (DBH) ile NE çevrilir, • böylece GİS de artan TH ve DBH in aktivitesi, sepsis süresince GİS de NE sentezinin artmasından sorumludur.

23. Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler • Presinaptik sinir terminallerinde lokalize olan nöroveziküllerden NE salınımının artması • S. NARE (soluble N-etilmalemidsensitiv faktör attachment protein reseptör) ailesi proteinleri, ör Syntaxin 1A nın seviyelerine bağlıdır • fazla salınırsa NE veziküllerine bağlanır ve presinaptik sinir terminalinden artan NE salınmasına neden olur

24. Ancak, syntaxin 1A • presinaptik plazma membranlarında NE transporter (NET) varlığında • NE uptake’iniinhibe edebilir • Presinaptik plazma sitoplazma içine NE uptakei • NE sinyallerinin sonlandırılmasının %90 fazlasından sorumludur

25. Böylece, syntaxin 1A ve NET in her ikisi de lokal olarak NE salınmasını kontrol eder • Salınan NE 2-adrenoseptörlere bağlandıktan sonra bu iki proteinin modülasyonu ile NE daha ileri salınımı inhibe eder. • Fakat sepsiste bu mekanizmaların her ikisinde de denetim kalkmış olur (Sepsis süresince salınan NE de bir artmaya neden olarak, syntaxin 1A seviyesi artıyorken NET in enterik seviyesi azalır )

26. Sepsisde SNS mediatörleri ve doğal immün cevap • Farklı doğal immun hücreler ( ör, makrofajlar, monositler, nötrofiller, dentritik hücreler vb) NE için spesifik reseptörleri ifade ederler: • 1)  adrenerjik reseptörler ve • 2) βadrenerjik reseptörler (Ars). • β -ARs daha ileri olarak β1, β2 ve β3 subtiplere ayrıldığı, • -ARs iki tip 1 ve 2 alt gruba ayrılır.

27. Sepsis süresince dolaşımda NE nin yükselen seviyesi 2-AR reseptörlerine bağlanarak makrofajları uyarır • TNF-  nın yüksek düzeylerde salınmasını sağlar • Dolaşımda NE nin daha yüksek seviyeleri • TNF-  seviyelerinin oluşumunun artması ile sepsisin gelişmesine yol açabilir, (MODS ve sonuç olarak hastaların ölümüne yol açabilen)

28. -Ars normal şartlar altında : • Periferal kan monositlerini (PBMC) ör lenfositler, monositler, nötrofiller üzerine ekspresyon oluşturmaz • Fakat ekspresyonları sepsis veya poliartikülerjuvenilromatoidartrit gibi belli şartlar altında • alveolermakrofajlar, • peritonealmakrofajlar veya Kupffer hücreleri gibi, belli lenfoid kompartımanları uyarabilir

29. Böylece, sepsisli veya poliartikuler JRA li hastaların PBMC 1 reseptör uyarılmasına cevap verir ve • IL-6 nın oluşumunun artmasına yol açar, • Ancak, β-AR agonistleri • Anti inflamatuvarsitokin IL-10 nun salınım uyarırken,makrofajlardan IL-1 ve TNF-αnınsalınımınıinhibe eder, • böylece sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatörterapotik ajanların rolünün olabileceğini gösterir

30. Sepsisde SNS mediatörleri ve doğal immün cevap • Doğal immun hücreler (ör makrofajlar, monositler, nötrofiller ve dentritik hücreler) tarafından • farklı inflamatuvar Th1 sitokinlerin (TNF-α, IL-1, IL-6, 1L-12, IFN-γ ) oluşumu ve salınımısepsisinpatogenezinde önemli bir rol oynar • Katekolaminler • β-ARs ve seçici olarak ta monositler veya makrofajlar ve dentritik hücreler üzerinede eksprese edilen β2-ARs bağlanarak ve uyararak Th1 immun cevabı inhibe eder • NE ve epinefrin ve β2-AR agonistlericAMP-PKA bağlı olarak LPS ile uyarılan insan veya fare monositler veya makrofajlarından IL-10 anti inflamatuvarsitokinin oluşumunu uyarır

31. Makrofajinflamatuvar protein- α (MIP-1α) lökositler, nötrofiller, monositler/makrofajlar için kemoatraktant olarak rol alır • ve potansiyel olarak sepsisinpatogenezi süresince TNF-α, IL-1 ve IL-6’yısekrete etmek üzere bu hücreleri aktive eder. • MIP-1αsepsis ile ilişkili olan akut akciğer hasarı ve mortaliteye yol açan akciğer alveol içine nötrofilinfiltrasyonu ve kapiller sızıntıya da katkı sağlar

32. Hasko ve ark, • Ekjojen ve endojen CA lerinβ-AR aracılı mekanizmalar ile MIP-1αnın oluşumunu inhibe ettiğini göstermiştir. • Makrofajarda eksprese edilen α2-adrenoreseptörlerine bağlanan NE TNF-αnın oluşumunu indükleyerek sepsisi kötüleştirir • Böylece CA larınβ-AR aracılı immunomodületör etkisi sepsisli hastada fayda sağlayabilir

33. Bakteriyel sepsis (inflamatuvarsitokinlerde artma) NE seviyesinde artış 2-adrenoseptörler antagonistleri Ör. BRL -44408 malat Yohimbine Β2 reseptör agonistleri Β2 adrenoreseptörler NE nin bağlanması 2-adrenoseptörlere NE nin bağlanması Adenil siklaz aktivasyonu İntrasellüler cAMP de artış NF-κB inhibisyonu ve CREB uyarılması Nöronların hiperpolarizasyonu ve doğal immün hücrelerin hiper aktivasyonu Sepsisin şiddetinde artma MODS Sistemik inflamasyonda azalma Aratan yaşam Artan mortalite

35. Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi • Parasempatik sinir sistemi (PNS) vagus sinirinin afferent ve efferent köklerinin her ikisinde etkileyerek bölgesel seviyede sepsis süresince inflamatuvar cevabı düzenler • Vagus siniri (10.kranial) sensoriyal (afferent) ve motor fibrillerin (efferent) her ikisinde sahip • Motor vagus sinirleri medullaoblongata dan orijin alır ve visseral organları inerve eder

36. Afferent sinir fibrilleri tarafından periferal akut inflamasyon (ör sepsis süresince) algılanır, • Bu algılanış parasempatik ganglionlarda olan paraganglia hücrelerinde eksprese edilen, IL-1 reseptörleri ile aracılık edilmektedir. • Vagus siniri • Dentritik hücreler, makrofajlar veya diğer immün hücrelerden salınan immünolojik uyarılar, • Veya vagus sinirinin afferent uçlarını aktive eden, vagus siniri paraganglionlarında lokalize olan kemoreseptif hücreler yoluyla indirekt olarak aktive olabilirler

37. Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi • Sitokin sinyallerinin vagus siniri aracılığı ile beyine taşınması • İnflamatuvar immün cevabın gücüne ve büyüklüğüne bağlıdır • Sepsis süresince sistemik dolaşımda ve beyinde (esas olarak hipotalamusta) IL-1 in aşırı miktarlarda oluşması • PNS uyarılması ile konağın nöroimmün cevabını indükler • Buna ventromedial hipotalamus ve paraventriküler nükleusların (PVN) dahil olmasıyla • ateş, hipofaji, HPA aksının uyarılması ilave olabilir

38. Böylece IL-1 seviyesinin artması ile • IL-1 kan beyin bariyeri yoluyla difüze olarak proksimal beyin alanlarının rol oynar • Serebralvasküler yapı üzerinde nitrik oksid gibi diğer inflamatuvarsitokinlerin oluşumunu uyarabilir

39. Ancak, sepsis süresince IL-1 in bu inflamatuvar etkisi • PNS in aktivasyonuna yol açarak karşı bir rol oynamaktadır • Vagus sinir liflerinden asetil kolinin salınımına neden olarak • aşırı inflamatuvar immün cevabı kontrol etmek için fedbak mekanizmaların başlamasına yol açar

40. Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi • Efferentvagus sinirleri dahil olduğu mekanizmalarla inflamatuvarimmün cevabı inhibe eder (sistemik inflamasyon veya sepsis ): • sinyallerin aracılık ettiği efferent sinir fibrilleri arasındaki etkileşim ve • retikuloendotelyal sistemde lokalize olan inflamatuvarsitokinleri oluşturan hücreler ve makrofajlar üzerinde eksprese olan nikotinikasetil kolin reseptörleri (nAch) aracılığı ile

41. Endotoksemininrat modelinde Borovikova ve ark motor vagus sinirlerinin elektriksel uyarılmasının • şiddetli hipotansiyon ve septik şokun atenue olduğunu, serum ve hepatik TNF-α seviyelerinin azaldığını fakat antiinflamatuvarsitokinlerin sistemik düzeylerinin değişmediğini göstermişlerdir • Vagus siniri aracılı anti inflamatuvar etki • İnflamatuvarsitokin seviyelerini inhibe edilmesi yanı sıra antiinflamatuvarsitokinlerin seviyelerinin (IL-10) düzenlenmesi ile meydana gelir

42. Farklı inflamasyon şartlarında elektriksel efferentvagus sinir uyarısı ile • anti TNF, anti-şok ve anti hipotansif etkiler gözlenmiştir

43. Sepsiste kolinerjik veya asetilkolin yolunun anti-inflamatuvar etkisi • Asetilkolin (Ach) primer parasempatik veya vagus sinir nörotransmitteridir. • Ach: • sepsisinpatogenezine dahil olan inflamatuvarsitokinleri meydana getiren makrofajlar ve diğer doğal immün hücreler de ( ör endotel hücreleri, dentritik hücreler, keratonositler ve lenfositler) eksprese edilen, nikotinik veya muskarinikkolinerjik reseptörlere bağlanarak rol oynar

44. Kolinerjik reseptörlere Ach ın bağlaması sonucu • Sepsis süresince doğal immün hücrelerden inflamatuvar sitokinlerin aşırı salınmasını sınırlayan bir intrasellüler sinyal iletir • Sepsiste makrofajlarda major kolinerjik reseptör nikotinik AchR (α7nAchR) nin  7 alt birimi önemli rol oynar. • Vagus siniri cerrahi olarak alınan veya α7nAchR nın genetik olarak eksik olduğu deney hayvanları, • LPS veya endotoksinle uyarıldığı zaman kontrol edilemeyen inflamatuvar sitokinler salınır

45. α7nAchR nin devre dışı olduğu hastalarda vagus siniri uyarıldığı zaman, inflamatuvar sitokin salınımı kontrol edilemez • Vagus sinirinin uyarılması sonucu α7nAchR aracılı yolla • endotoksemik hayvanların dalağında TNF- nın ekzajere düzeyi azalır • Açık olarak, Ach ın indüksiyonunun vagus sinirini uyararak antiinflamatuvar bir etkiye yol açtığını gösterir

46. α7nAchR aracılı immün modülasyonun möleküler mekanizması • Doğal immün hücreler üzerindeki (makrofaj ve dendritikhücrler gibi) α7nAchR aktivasyonu • Sepsisin gelişmesinde NF-κB’nin aracılık ettiği sinyalleri sınırlayarak inflamatuvarimmün cevabı inhibe eder. • Nikotinler makrofajlar üzerindeki α7nAchR uyararak sepsis süresince • inflamtuvar hücrelerde nükleusainflamatuvartranskripsiyonel faktör NF-κB nintranslokasyonunuinhibe eder.

47. Vagus sinirinin uyarılması nikotinik reseptöre bağlı tarzda hemorajik şok süresince hepatik NF-κB aktivasyonunu da baskılar • NF-κB nin nikotin aracılı süpresyonu ve makrofajlar tarafından inflamatuvarsitokinlerinsalınımıJanus ile ilişkili olan kinaz (JAK)/sinyal iletici ve transkripsiyon aktivatör (STAT) veya JAK/STAT yolunun aktivasyonu ile aracılık etmektedir • α7nAchR ye nikotinin bağlanması JAK2 yi aktive eder ve sonuç olarak STAT3 fosforile olur ve sitokin sinyal 3 (SOCS3) sinyal mekanizmasının süpresyonu

48. Fosforile olan STAT3 nükleusatransloke olur ve TNF-, Makrofajinflamatuvar protein2 (MIF-2) ve IL-6 regülasyonu azalır • Ancak, vagus siniri aracılı antiinflamatuvar yol STAT3 defisitli farelerin uyarılmasında aktive olmaz • NF-κBnininhibisyonu ile birlikte, α7nAchRs yoluyla aktivasyona aracılık eden nikotin tedavisi • sepsispatogenezine dahil olan inflamasyonun geç inflamatuvarmediatörü, yüksek mobiliteli grup box 1 (HMGB1) in salınımınıinhibe eder

49. Sepsis ve muskarinik asetilkolin reseptörleri • Muskarinikasetilkolin reseptörleri sepsisin süresince kolinerjik anti-inflamtuvar yol ve sepsispatogenezinde önemli bir rol oynayan G-protein çifti reseptörlerinin bir ailesidir. • Karaciğerde glikojen sentezinin vagus sinir aracılı kontrolü, Bezold-Jarishkardiovasküler refleks ve ekzokrinpankreatiksekresyonların regülasyonu • Merkezi olarak beyin Muskarinik reseptörler ile düzenlenmektedir

50. Beyin muskarinik reseptörleri merkezi olarak • vagus sinirinin immünomodülatör etkisinin düzenlenmesine de katılır • MI muskarinik reseptör agonisti (ör McN-A-343) doza bağlı tarzda sepsis süresince inflamatuvar immün cevabı inhibe eder • Selektif antagonistler ile M2 asetilkolin otoreseptörlerinin presinaptik inhibisyonu merkezi kolinerjik taşınımı aktive eder