Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi

1. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi Olgu Sunumu 3 Ekim 2013 Çarşamba Uzm. Dr. Hülya Maraş

2. ÇOCUK NÖROLOJİ OLGU SUNUMU 03.10.2013 Dr. Hülya Maraş

3. Şikayet 7 yaş kız hasta Başvuru Tarihi: 15.06.2013 Karın ağrısı, ayaklarda güçsüzlük, halsizlik

4. Öykü • On aylıkken Tirozinemi Tip 1 tanısı alan ve NTBC kullanmakta olan hastanın başvurudan 10 gün önce karın ağrısı, kabızlık şikayeti olmuş. • Son iki gündür de ayaklarda güçsüzlük şikayeti başlamış. Çabuk yorulmaya başlamış.

5. Özgeçmiş C/S ile term doğmuş. Doğum kilosu? Doğum sonrası küvöz bakımı almamış.

6. 10 aylıkken öksürük, ishal, huzursuzluk nedeniyle başvurmuş. (19.07.2007-05.09.2007 tarihleri arasında hastanemizde yatırılmış) • Bilinç değişikliği, huzursuzluk • Hepatosplenomegali (kot altı 3 cm) • Asit • Elektrolit dengesizliği (Na, K, Ca, Mg, P düşük) • Metabolik asidoz (HCO3:8) • Tubulopati (glukozüri, masif proteinüri), poliüri • Koagulopati (INR:2-4; K, vit, TDP desteği) • Transaminaz yüksekliği ( AST:87, ALT:63) • Hipoalbuminemi • İki kez kan şekeri düşüklüğü (KŞ:40-50 mg/dl, idrar keton -) • Reye-like sendorm; yağ asidi oksidasyon bozukluğu? • Tandem MS/MS normal. • AFP: >300 Iu/mL. • İdrarda organik asit: (26.07.07- Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. Metabolizma laboratuarı) süksinilaseton, 4-oh-fenil-pirüvik asit ve homogentisik asitte belirgin artış

7. Özgeçmiş • Tirozinemi Tip 1 a tanısı alan hastaya tirozinden kısıtlı diyet ve NTBC başlanmış. • 6 yıldır düzenli takibe gelen ve herhangi bir sorunu olmayan hasta son bir aydır NTBC tedavisini alamamış. • (NTBC daha önce endikasyon dahilinde yurtdışından getirilen ilaçlar listesindeyken, endikasyon dışı ilaç listesine alınmış.)

8. Soygeçmiş Anne 30 yaşında, ev hanımı, sağlıklı. Baba 33 yaşında, işçi, sağlıklı. Anne baba arasında 1. derece kuzen evliliği mevcut. 1. çocuk: 2 aylıkken kaybedilmiş. SIDS? 2. çocuk 12 yaşında, kız, sağlıklı 3. çocuk 40 günlükken ateşlenme sonrası kaybedilmiş. 4. çocuk hastamız. 5. çocuk 4 yaş, kız, sağlıklı

9. Fizik Muayene • Tartı : 25 kg (p) • Boy : 125 cm (10-25. p) • Ateş : 36.8 ºC • Nabız : 140/dakika • Solunum sayısı : 40/dakika • Tansiyon : 134/106 mm Hg • SpO2 : 68 (oda havasında), 96 (maske ile oksijen altında)

10. Fizik Muayene Genel durum orta, bilinç açık, uykuya meyilli, ajite. Her iki hemitorakstakrepitasyon mevcut. Ekspiryum uzun. Subkostal, interkostal çekilmeleri var. S1, S2 normal. Ek ses üfürüm yok. Batın hassas. Defans, rebound yok. HSM yok. Tüm vücutta dokunmakla yaygın hassasiyet mevcut. Kraniyal sinir muayenesi doğal. DTR alınamadı. Alt ve üst ekstremitede yer çekimini yenebiliyor. Ancak ayrıntılı kas gücü muayenesi yapılamadı.

11. Patolojik bulgular(7 yaş kız hasta) Tirozinemi Tip 1 a Son 1 aydır NTBC tedavisini alamamış olması Son 10 gündür karın ağrısı, kabızlık, halsizlik, huzursuzluk Son iki gündür bacaklarda güçsüzlük Anne baba arasında akraba evliliği İki kardeş ölüm öyküsü Bilinç değişikliği Solunum yetersizliği bulguları AC’de krepitasyon, ekspiryum uzunluğu Kas güçsüzlüğü DTR alınamaması Tüm vücutta yaygın hassasiyet

12. Ön Tanı?

13. Ön Tanı • Pnömoni • Akut flask paralizi • Guillan Barré • Porfiri • Kurşun zehirlenmesi • Toksik nöropati • Botulismus • Kene ısırığı • Miyasteni • Organofosfat zehirlenmesi

14. Laboratuar “Tam Kan Sayımı” - Lökosit : 11,400/mm³ • Hemoglobin : 13,6 g/dl • Hematokrit : 40 % • MCV : 78 fL • RBC : 4,900,000/ uL - Trombosit : 188 000 /mm³

15. Laboratuar Venöz Kan Gazı -pH :7.48 - pCO2 : 41.5 • HCOз: 30.6 Tam İdrar Tetkiki Dansite: 1015 pH:8 Protein: - Glukoz:- Lök:- Sedim: temiz.

18. Diğer • AFP : 15.24 Iu/mL (N: 0-7.5) • BOS protein : 31.1 mg/dL BOS glukoz : 82 mg/dL BOS direkt incelemede hücre görülmedi. • Batın USG: Doğal

19. EMG (04.07.2013): • Alt ve üst ekstremite sinir ileti çalışmalarında duysal ve motor yanıtlar elde edilemedi. İğne EMG’de spontan denervasyon gözlendi. İncelenen kaslarda volanter aktivite gözlenemedi. • Bulgular ağır sensorimotor polinöropati olarak değerlendirildi.

20. Tirozin Metabolizması

21. Porfirin Metabolizması

22. Porfirin sonuçları (GATA Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı)

23. ALA-PBG sonuçları • Total porfirin: 972 µg/l (N: < 100 µg/l) • ALA (Delta aminolevunik asit) 15.1 mg/l (N:<4,5) • PBG (Porfobilinojen) : 0 (N:<2)

24. İzlem Solunum yetersizliği bulguları olan hasta çocuk yoğun bakım ünitesine alındı, entübe edildi. Akciğerde parakardiyak infiltrasyon olması nedeniyle Ampisilin subaktam, klaritromisin başlandı. NTBC almadığı için tirozine bağlı toksik metabolitler birikeceği için protein alımı geçici olarak kısıtlandı.

25. İzlem • NTBC için endikasyon dışı rapor onayı alınana kadar Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığı ile NTBC temin edildi. • İTF Çocuk Beslenme ve Metabolizma BD’dan diyeti yeniden düzenlendi. NTBC dozu 2 mg/kg’a arttırıldı. (Önceden 0.8 mg/kg alıyordu). Tedavinin birinci ayında 1 mg/kg’a azaltıldı. • Şiddetli nöropatik ağrısı nedeniyle gabapentin başlandı.

26. İzlem • FTR ile konsülte edildi, üst ve alt ekstremite postürünün korunması için cihaz önerildi, aileye eklem hareket açıklığı egzersizleri gösterildi. • İzlemde hipertansif seyretti. Otonomik disfonksiyon ve ajitasyona bağlandı. • Ekstübasyonu tolere edemediği için yatışının 40. gününde trakeostomi açıldı.

27. İzlem • Yatışının ikinci ayında, aileye trakeostomi takibi, bakımı ile ilgili eğitim verildikten sonra çocuk servisine devredildi. Ev tipi ventilatör desteği ile izlendi. • Servisteki izleminin ikinci haftasında solunum sıkıntısı gelişti. Ventilasyonu sağlanamaması üzerine YBU’ne alındı. Solunum ve kardiyak arrest gelişti, 10 dakika kardiyopulmoner resusitasyon uygulandı. Antibiyotik başlandı.

28. İzlem • Genel durumu stabil olunca mekanik ventilatörden tedricen ayrılarak serbest akımlı oksijen ile izlenmeye başlandı. Bir hafta izlemden sonra servise devredildi. • Yatışının üçüncü ayında oksijen ihtiyacı kalmadı.

29. Tirozinemi Tip 1 • Fumaril asetoasetaz enziminin aktivitesi eksiktir. • Akut form: Karaciğer yetersizliği bulguları ile 6. aydan önce başlar. • Subakut form: 6 ay-1 yaş arası karaciğer yetersizliği, büyüme gelişme geriliği, hepatosplenomegali, raşitizm ve hipotoni • Kronik form: 1. yıldan sonra semptomlar ortaya çıkar. Kronik karaciğer hastalığı, renal hastalık, raşitizm, kardyomiyopati ve porfiri benzeri sendroma yol açar.

30. Komplikasyonlar • Karaciğer Bozuklukları: • Akut hepatik yetersizlik • Siroz • Hepatoselüler karsinoma • Böbrek Bozuklukları • Hafif tubuler disfonksiyondan, böbrek yetersizliğine kadar etkilenme olabilir. • Proksimal tubulopati Hipoffatemik raşitizm • Nefrokalsinoz (NTBC öncesi %40)

31. Nörolojik Bulgular • Herhangi bir yaşta akut nörolojik hasar gelişebilir. • Özellikle iştahsızlık ve kusmanın eşlik ettiği minör enfeksiyonlardan sonraağrılı parestezi, otonomik bulgular, nöbet, self-mutilasyon, solunum yetersizliği ve ölüm ile sonuçlanır. • NTBC öncesi akut nörolojik kriz 1 yaşına kadar %48 olarak tanımlanırken, NTBC sonrası akut nörolojik kriz rapor edilmemiştir. • Diğer Bulgular • Kardiyomiyopati • Pankreatik hücre hipertrofisi -> hiperinsülinizm

32. Teşhis • Akut formunda serum tirozin ve metionin düzeyleri orta derecede artar. • Tirozilüri, glukozüri, aminoasidüri ve hiperfosfatüri ile hipokalemi ve düşük serum fosfat düzeyi en sık gözlenen bulgulardır. • Karaciğerde sentezlenen K vitaminine bağımlı koagulasyon faktörleri azalmıştır. • Kesin tanısı idrala süksinil aseton atılımının arttığının gösterilmesine dayanır.

33. Fumarilasetoasetat , karaciğer ve böbrek için toksiktir ve hastalığın erken dönemlerinde AFP yüksekliğine neden olur. • Yenidoğanlarda yapılan çalışmalar, tirozin seviyesi normalken ble kord kanında AFP’nin yüksek olduğunu göstermiştir.

34. Tedavi • Fenilalanin ve tirozinden kısıtlı dyet • NTBC

35. Prognoz • Sadece diyet tedavisi ile hastaların %90’ı 12 yaşından önce kaybedilir. • Kaybedilen hastaların %10’u porfiri-benzeri sendrom nedeniyle solunum yetersizliğinden kaybedilir. • 20 yıl önce nitisinone (NTBC) tedavisinin tanıtılması ile tirozinemi tip 1’in prognozu önemli ölçüde düzelmiştir. • NTBC tedavisi ile karaciğer ve nörolojik dekompansasyon saatler içinde düzelir. Erken tedavi ile hepatoselüler karsinom riski de azalır.

36. Tirozin Metabolizması

38. 8 aylık tirozinemi tip 1 tanılı hasta (hasta kardeşi nedeniyle erken tanı almış) • 11 günlükken NTBC (1.25 mg/kg) başlanmış. • Tedavinin 9. gününde süksinilaseton seviyesi normale dönmüş. • NTBC ve tirozinden kısıtlı diyet ile ilk 5 ay gelişimi normalmiş. • Aile kendi isteği ile ilacı bırakmış. • İlacı bıraktıktan 7 hafta sonra ateş, kusma, ishal gelişmiş. • Bu sırada progresif asendan polinöropati gelişmiş.

39. Hastaneye başvurduklarında Tirosinemi Tip 1 hastalığndan ve NTBC tedavi kesiminden bahsedilmemiş. • Guillan Barré sendromu düşünülmüş (albuminositoloik disosiasyon olmamasına rağmen), IVIG tedavisi verilmiş. • İzleminde ağrılı flask tetraparezisi mevcutmuş, diyafragmatik paralizi, solunum yetersizliği ve hipertansiyon gelişmiş. • Metabolik dekompansasyondan 8 gün sonra tubulopati, hiponatremi, hipofosfatemi gelişmiş. Karaciğer enzimleri yükselmiş. • Bu bulgularla süksinilaseton gönderilmiş ve tekrar tirozinemi tanısı almış. NTBC 2mg/kg başlanmış.

40. Mekanik ventilasyon desteğinin 7. haftasında, NTBC tedavisinin 37. gününde MV desteğinden ayrılmış. • AFP 1280 µg/l’den normale dönmüş. • Tedavinin 5. gününde idrarda suksinilaseton saptanmamış. • Hasta nörolojik sekel kalmadan tamamen iyileşmiş.