Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia Tel. 049 8275098/85

1. FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO(a.a. 2007/2008) Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia Tel. 049 8275098/85 Posta elettronica sergio.bova@unipd.it • Contenuti del corso • Impostazione degli argomenti • Libri di testo consigliati • Materiale didattico fornito agli Studenti • Programma d’esame • Modalità di svolgimento dell’esame

2. CH2-CH2-NH2 HN N ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA

3. ISTAMINA ISTAMINA-N-METIL-TRANFERASI DAO N-METIL-ISTAMINA AC.IMIDAZOL-ACETICO MAO AC. N-METIL-IMIDAZOL- ACETICO URINE URINE ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE ISTIDINA L-ISTIDINA DECARBOSSILASI

4. PRINCIPALI AZIONI DELL’ISTAMINA(RECETTORI: H1, H2, H3, H4, HIC) Reclutamento granulociti eosinofili REC. H4 Istamina REC. H2 REC. H1, H2, H3 REC. H1, H2 Regolazione funzioni del S.N.C.Mantenimento stato di vigilanzaInibizione dell’appetitoRegolaz. riflesso del vomitoRegolaz. temperatura corporea ??Regolaz. assunzione di liquidi??Regolaz. secrezione ADH?? Stim. secrezione acida gastrica Mediatore delle reazioni allergiche e infiammatorie

5. Cell. enterocromaffini Neuroni S.N.C. Istidina Istamina Istamina Regolazione secr. acida gastrica Regolazione funzioni S.N.C ISTAMINA: DOVE SI TROVA? Cellule a turnover lento Cellule a turnover rapido MastocitiBasofili Istidina Istamina Istamina Reazioni allergicheeinfiammatorie

6. Ca2+ Ca2+ IgE ? PLC PKC PLA2 IP3 LTPGPAF Ca2+ RS LTPGPAF ISTAMINA Reazioni allergiche ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE(meccanismi implicati nel rilascio) IgE-dipendenti(Ag) FARMACI VELENI FREDDO RAGGI SOLARI IgE-indipendenti MASTOCITIBASOFILI

7. ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE(EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI) Rinorrea Tachicardia, palpitazioni Ipotensione Broncospasmo Iperacidità gastrica Cute (e mucose) Crampi intestinali Calore, prurito, arrossamento, angioedema • MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI • - Vasodilatazione  Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H1, H2) • Aumento permeabilità capillare  Angioedema (H1) • Stimolazione terminazioni nervose periferiche  Prurito (H1) • Stimolazione secrezione acida gastrica  Ipersecrezione acida (H2) • Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H1)  Broncospasmo • Contrazione muscolatura liscia intestinale Crampi intestinali, diarrea (H1) • Stimolazione produzione muco  Rinorrea (H1) • Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca  Tachicardia, palpitazioni (H1, H2)

8. Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche ENTRO POCHI SECONDI DALL’INIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E’ PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA, LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO

9. ISTAMINA Ca2+ H1 PLC PkC CELLULA ENDOTELIALE ARTERIOLARE IP3 NO Ca2+ RS H2 + ADENILATO CICLASI ATP AMPC - EFFETTO VASODILATATORE DELL’ISTAMINA: MECCANISMI NO CELLULA MUSCLARE LISCIA VASCOLARE ARTERIOLARE + GUANILATO CICLASI GMPC GTP - Ca2+ DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE

10. IgE MASTOCITA Edema Ca2+ Ca2+ PLC PLC PKC PKC IP3 IP3 RS RS AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI LIQUIDO INTERSTIZIALE H1 H1 CELLULE ENDOTELIALI VENULARI CELLULE ENDOTELIALI VENULARI Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ SANGUE

11. ISTAMINA REC H1 MIOCITI BRONCHIOLARI + + + + EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE ISTAMINA REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE PLC EPIDERMIDE  PRURITO DERMA  DOLORE ORGANI VARI  VASODILATAZIONE BRONCHIOLI  BRONCOCOSTRIZIONE Ca2+i AZ. DIRETTA STIM. RIFL. ASSONICI PRURITODOLORE VASODILATAZIONEBRONCOCOSTRIZIONE

12. IgE MASTOCITA EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI ADENILATO CICLASI H2 CAVITA’ GASTRICA ADENILATO CICLASI AMPc ATP AMPc K+ K+ K+ K+ H+,K+ ATPasi H+ H+ H+ H+ CELLULA PARIETALE GASTRICA CELLULAENTEROCROMAFFINE

13. H2 H2 EFFETTI DELL’ISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA

14. FARMACI ANTIISTAMINICI FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE PRIMA GENERAZIONE ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA SECONDA GENERAZIONE TERFENADINA (RITIRATO) ASTEMIZOLO (RITIRATO) EBASTINA TERZA GENERAZIONE DESLORATADINA CETIRIZINA LEVOCETIRIZINA FEXOFENADINA LORATADINA

15. MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (“TORSIONE DI PUNTA”) TERFENADINA ASTEMIZOLO CHIUSURA DEI CANALI DI K+ A LIVELLO DEI MIOCITI CARDIACI ALLUNGAMENTO DELLA FASE DI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE (ALLUNGAMENTO DEL “Q-T” ALL’ECG) TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (“TORSIONE DI PUNTA”) FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE

16. CARDIOTOSSICITA’ DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA In presenza di blocco dei canali del K+ (astemizolo, terfenadina) Normale Potenziale d’azione Segmento Q-T complessi QRS InizioTdP ECG Tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta) Alcuni farmaci/condizioni che possono indurre TdP:- Ipokaliemia- Ipomagnesemia- F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo)- Fenotiazine- Antidepressivi inibitori delle MAO Fibrillazione ventricolare

17. ANTIISTAMINICI ANTI-H1 DI 1A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI 1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONEARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONEPRURITO RIDUZIONEIPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO 2) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI H1, COLINERGICI MUSCARINICI,ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC INIBIZIONE ATTIVITA’ SNC RIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE SONNOLENZA EFFETTO ANTIEMETICO STIMOLAZIONE ATTIVITA’ SNCNERVOSISMO INSONNIA IRREQUIETEZZA 3) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI,A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO) } MOLTO EFFICACI } POCO EFFICACI

18. ANTIISTAMINICI DI 2A (3A) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO } MOLTO EFFICACI } POCO EFFICACI N.B.: sono selettivi per i recettori H1

19. FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA PARENTERALE VIA TOPICA VIA RETTALE DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, INCLUSO IL SNC. PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI DURATA DELL’EFFETTO: BREVE (4-6 ORE) LUNGA (12-24 ORE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI

20. FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA TOPICA DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO,NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P) DURATA DELL’EFFETTO: GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI

21. PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE Aumento appetito(raramente) SedazioneSonnolenza Visione offuscata Tremori Vertigini AffaticamentoInappetenza • Intossicazione acuta: • Allucinazioni- Atassia- Incoordinazione motoria- Convulsioni- Midriasi- Tachicardia sinusale- Ritenzione urinaria • Coma profondo- Collasso cardiorespiratorio- Morte entro 2-12 ore Dolori epigastrici Nausea e vomito Diarrea Eruzioni cutanee Fototossicità Effetti teratogeni(alcuni farmaci) Ritenzione urinaria

22. EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE NESSUNO!

23. Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1 • MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE (orticaria, rinite stagionale acuta) • TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina)- TRATTAMENTO DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA)- SINDROME DI MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA)- TRATTAMENTO DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA)

24. ACh SNC Epitelio della mucosa nasale ACh STARNUTI Ghiandola produttrice di muco PRURITO H1 ArterioleVenule H1 ACh ACh H1-H2 Mastocita RINORREA Istamina VASODILATAZIONEAUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE CONGESTIONE NASALE ACh = recettore per l’acetilcolinaH1,H2 = recettori per l’istamina RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA (RILASCIATA DAI MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA

25. MOVIMENTI APPARATO VESTIBOLARE NUCLEI VESTIBOLARI CTZ NAUSEA, VOMITO CINETOSI Definizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da ripetuti spostamenti dell’organismo in rapporto ai movimenti di varia direzione, ampiezza e periodicicta’ subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a causa di fattori metereologici e/o del percorso SintomatologiaMalessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea+Sudorazione, salivazione intensa, nausea+Vomito Patogenesi

26. RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI MEDIATORI IMPLICATI NELL’EMESI E SITO D’AZIONE DEGLI ANTI-H1 Anti-H1 (prima generazione)

27. ANTIISTAMINICI ANTI-H1 E SINDROME DI MENIERE