FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

1. FÁRMACOSANTIPSICÓTICOS

2. Psicose • Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade • alucinações • ilusões • delírios • transtornos do pensamento formal

3. Esquizofrenia Principal causa de psicose crônica - diagnóstico - século XIX - tragédia clássica - “ficar louco” - Hamlet - “loucura” de Ofélia - Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

4. Esquizofrenia • distúrbios da percepção e integração da realidade • casos severos - prejuízo da cognição e motivação • Sintomas Positivos:delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente • Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo • recentemente - prejuízo da cognição

5. Esquizofrenia • primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens • 25% somente um episódio agudo • 25 % estado permanente • 50% episódios recorrentes ao longo da vida • prevalência de 1% na população geral • fator hereditário • prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos • 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos

6. TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA • Abordagem neuroanatômica • aumento do tamanho ventricular • diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo - diminuição do tamanho do neurônio • cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de diminuição na expressão de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo

7. Abordagem neuroquímica

8. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica • Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson • anfetamina • exacerba os sintomas da esquizofrenia • administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) • ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico

9. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica Aumento da atividade dopaminérgica Esquizofrenia

10. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese serotoninérgica • Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a) • Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A> D2

11. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese serotoninérgica Aumento da atividade serotoninérgica Esquizofrenia

12. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica • Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia • aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos • estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo • antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais

13. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica Diminuição da atividade glutamatérgica Esquizofrenia

14. ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAABORDAGEM GENÉTICA • Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia • deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia • 22q11 - catecol - O - metil transferase • 13q32 - receptor 5-HT2A • 1q42 - proteína DISC-1

15. Antipsicóticos Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

16. Antipsicóticos - histórico • 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina • 1940 - prometazina- tratar agitação de pacientes psiquiátricos • 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina • Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial” • 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas • 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina

17. CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos • FENOTIAZÍNICOS: • alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina • piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina • piperidínicos: tioridazina, mesoridazida • BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol • TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno • INDOLONA: molindona • DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

18. CÓRTEX NÚCLEO ACUMBENS LIMBICO ESTRIATO FRONTAL ÁREA TEGMENTAr VENTRAL NÚCLEO ARCUATO TUBÉRCULO OLFATIVO EMINÊNCIA MÉDIA

19. Farmacodinâmica Receptores Bloqueados D1 D2  5HT2A H1 Musc Fenotiazínicos Alifáticos (Clorpromazina) ++ +++ +++ + ++ ++ Piperazínicos (Flufenazina) + +++ ++ + ++ ++ Piperidínicos (Tioridazina) + ++ +++ ++ - ++ Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/- Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ +++ + ++ ++

20. Receptores dopaminérgicos Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

21. Receptores D1 e D5 AC as + AMPc Fosforilação de vários substratos PKA Transcrição gênica PO3 PO3 CREB DNA

22. Receptores D2, D3 e D4 AC - ai/o + K+ AMPc Fosforilação de vários substratos PKA Transcrição gênica PO3 PO3 CREB DNA

23. Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2

24. D2 Dopamine receptors

25. Antipsicóticos Atípicos • clozapina • risperidona • quetiapina • olanzepina • ziprazidona • sertindol

26. Antipsicóticos Atípicos Antagonistas dos receptores: - serotoninérgicos 5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 - histaminérgico H1 Efeito antipsicótico baixa relação Afinidade D2 Afinidade 5-HT2A

27. Receptor 5-HT2A DAG PCL PIP2 Gq IP3 Retículo endoplasmático . . : : . : : Ca 2+ . . . . PKC fosforilação CaMK calmodulina fosforilação

28. Antipsicóticos Atípicos • menor risco de efeitos neurológicos • melhor eficácia em relação aos sintomas negativos • eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

29. Farmacocinética • Absorção • alguns antipsicóticos - absorção errática • administração intra-muscular • distribuição • lipossolibilidade • ligação às proteína plasmáticas

30. Farmacocinética • Biotransformação • processos oxidativos no sistema P450 • olanzepina - CYP1A2 • fenotiazinas - CYP2D6 • risperidona - CYP2D6 • quetiapina - CYP3A4 • conjugação • Excreção • renal e biliar

31. Farmacocinética • T1/2 = 20 - 40 horas • administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2 • flufenazina oral - T1/2 = 20 horas • forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias

32. Efeitos adversos

33. Efeitos neurológicos • Distonia aguda • sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas • risco máximo - 1 - 5 dias • tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

34. Efeitos neurológicos • Acatisia • sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento • risco máximo - 5 - 60 dias • tratamento • redução da dose • anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol

35. Efeitos neurológicos • Parkinsonismo • sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada • risco máximo - 5 - 30 dias • incidência - 15 % dos pacientes • tratamento • ajuste da dose • fármacos anti-parinsonianos

36. Efeitos neurológicos • Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) • sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase • tratamento • suspender o fármaco • tratmento de suporte • dantrolene e bromocriptina

37. Efeitos neurológicos • Tremor perioral • variante tardia do parkinsonismo • tratamento • fármacos anti-parkinsonianos

38. Efeitos neurológicos • Discinesia tardia • prevalência - 15 - 35% • incidência anual - 3 - 5% • sintomas • movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades • atetose lenta • posturas distônicas sustentadas

39. Efeitos neurológicos • Discinesia tardia • prevenção • utilizar a dose mínima • tempo de tratamento adequado • uso de atipicos • tratamento • suspensão do fármaco • fármacos anti - parkinsonianos agravam

40. Efeitos adversos • amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia • aumento do apetite e obesidade • boca sêca, perda da acomodação visual e constipação • hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação

41. Efeitos adversos • Discrasias sanguíneas • clorpromazina • leucopenia (1:10.000 pacientes) • clozapina • agranulocitose (1 - 2% dos pacientes) • Icterícia

42. Efeitos adversos • Pele • clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) • fotossensibilidade

43. USOS CLINICOS • ESQUIZOFRENIA • COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA • SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida) • DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL

44. USOS CLINICOS • DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários • CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS • TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) • PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos) • NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

45. Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica

46. Receptor NMDA Ca2+ glutamato Na+ PCP Mg2+ glicina

47. Perspectivas

48. Perspectivas • Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA • CX516 X placebo (19 pacientes) • melhora do desempenho em testes de atenção e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)

49. Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v. 46:1388-1395, 1999. ANDREASEN, N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res. Rev., v. 31, p. 106-112, 2000. SAWA, A. ; SNYDER, S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.. NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, 2001. 539p. GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.

50. Referências HERESCO-LEVY, U.; JAVITT,D.C.; ERMILOV, M.; MORDEL, C.; SILIPO, G.; LICHTENSTEIN, M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999. GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001. GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999. van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.