Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE

1. Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO AA 2011/2012 Lezione 2

2. Le biotecnologie hanno contribuito positivamente o negativamente allo sviluppo di nuovi farmaci?

3. Negli anni 1990 agli albori dell’era genomica si pensava che il maggior contributo che le biotecnologie avrebbero dato nella ricerca di nuovi farmaci sarebbe stato la capacità di identificare nuovi bersagli dell’azione del farmaco: portando una razionalità nella scoperta di nuovi farmaci.

4. LE BIOTECNOLOGIE INTRODUCONO NUOVI APPRCCI ALLA RICERCA DI COMPOSTI ATTIVI la disponibilità di tecnologie che permettono di delucidare le basi molecolari delle patologie umane, a partire dagli anni ’90, ha influito significativamente sui processi di drug discovery. limitando la ricerca classica di composti attivi mediante saggi di analisi fenotipica A favore di un approccio basato sull’analisi dell’effetto del farmaco sul bersaglio biologico (on target)

5. L’approccio più razionale di identificazione del bersaglio biologico per identificare farmaci innovativi ha davvero migliorato efficenza e efficacia nella ricerca di nuove entità molecolari?

6. FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008 100 approccio on target 58 analisi fenotipica 18 modifiche di sostanze biologiche 56 prodotti biotecnologici (approccio on target) • 183 PICCOLE MOLECOLE • 20 BIOMARCATORI • 56 FARMACI BIOLOGICI • = 259 Swinney and Anthony NARDD , 10 : 507 (2011)

7. FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008 SOLO 75 DI QUESTE CON UN MECCANISMO D’AZIONE INNOVATIVO • 183 PICCOLE MOLECOLE • 20 BIOMARCATORI • 56 FARMACI BIOLOGICI 28 SCREENING FENOTIPICO 17 CON APPROCCIO DI IDENTIFICAZIONE DEL TARGET 25 Farmaci BIOLOGICI

8. Swinney et al NRDD, 2011

9. FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008

10. New MMOA Follower drugs

11. Lo screening fenotipico è stato fatto considerando un fenomeno fisiologico specifico senza conoscere il meccanismo di azione. Es: oxazolidinone scoperti come inibitori della crescita di Gram + (blocco inizio della traduzione)

12. L’approccio on target ha permesso di generare: Es. Zanamivir: cercando con computer-assisted drug design farmaci che bloccassero la neuroaminidasi del virus dell’influenza Bosentan: screening di composti antagonisti del recettore dell’endotelina

13. Approccio hypothesis-driven, on target L’approccioguidatodaunaipotesinecessitaditrepresupposti per essereefficace: 1. chel’attivitàpreclinicasiatranslabileall’uomo 2. ilbersaglioutilizzatodeveessereunaproteinaumana 3. cheilfarmacoabbial’attivitàbiologica desiderata sulbersaglio. Svantaggio: Una non sufficienteconoscenza del meccanismopuo’ aumentarel’attrito. Il vantaggio è datodallasuaaltaefficienza

14. Approccio screening fenotipico Svantaggio: identificazionedi un sistemadi screening cheriproduca a patologiaumana low throughput Vantaggio: mancanzadiideepreconcettesulmeccanismodiazione (quinditrovaremolecole per target ignoti)

15. La conclusione ovvia è che una diminuizione dell’attrito nella ricerca di nuove entità chimiche richiede la messa a punto di batterie di sistemi di screening fenotipico E l’utilizzo di multeplici bersagli molecolari nello screning on target

16. Discovery and preclinicalresearch

17. Identificazione del bersaglio terapeutico N° bersaglifarmaciattuali: 200-400 1996 Drews e Ryserhannoipotizzatochenelgenomaumanocisono 5-10000 targets Dopoilsequenziamento del genomaumanoilnumerodibersagli è risultatoessere 399 e lo studio dellefamigliegeniche ha indicatocheil 10% deigeninelgenomapuo’ rappresentare un bersagliofarmacologico Considerandocheil n° digeninelgenomaumano e’  300.000, ilnumerodibersagli è di 3.000.

18. Allaricercadell’identitàdeibersaglideifarmaciattuali DrugBank database (http://drugbank.ca/) Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011

19. CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 1. Classe del bersaglio Azione terapeutica più comune Numero di farmaci Numero di proteine Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011

20. CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 2. Classe del bersaglio Azione terapeutica più comune Numero di farmaci Numero di proteine Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011

21. NUMERO DI NUOVE ENTITA’ MOLECOLARI APPROVATE ALL’ANNO 18/ANNO 4/18 NUOVI BERSAGLI

22. NUOVI BERSAGLI FARMACOLOGICI

23. Dal 1982 al 2010 sonostatiosservati 3 picchidiinnovativita’: 1990-1993: sonostatiapprovatifarmacicheagiscono sui bersaglipiu’ comuni GPCR, idrolasi, transferasi, isomerasi 1994-2000: approvatoil primo farmacocheagiscesulleintegrine 2001-2008: apprvatoil primo farmacoinibitoredellechinasi , inizioproduzioneanticorpimolnoclonali

24. DRUG-TARGET NETWORKS

26. DRUG-TARGET NETWORKS I farmaci che hanno il maggior numero di interazioni sono in genere quelli prima messi sul mercato. Tuttavia I network di minori dimensioni non solo sno tipici di farmaci più nuovi, ma anche di farmaci con meccanismi di azioni più innovativi

27. Adriana Maggi Via Balzaretti 9 adriana.maggi@unimi.it Telefono 02-50318375 ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Sito per diapositive: http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html