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Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica. effetto terapeutico. resistenza. effetto ridotto. tossicità. "One Size Doesn't Fit All“.
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effetto terapeutico resistenza effetto ridotto tossicità "One Size Doesn't Fit All“ Esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai farmaci : somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio, tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza. € ƒ ‚
Farmacogenetica: lo studio di come variazioni nella sequenza del DNA di un soggetto influenzano la sua risposta ai farmaci. Farmacogenomica: applicazione di concetti e tecnologie della genomica allo studio dell’efficacia e della cinetica dei farmaci (espressione genica, gene silencing); è un approccio multifattoriale che considera l’interazione dei geni e dei fenomeni di regolazione genica
E’ possibile prevedere l’effetto di un farmaco in un certo soggetto? Farmacogenetica/farmacogenomica: associano ad un certo fenotipo (modalità di risposta al trattamento) un certo genotipo. La promessa della farmacogenetica è che conoscendo il genotipo di un soggetto è possibile prevedere il rischio di tossicità di un certo trattamento.
Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche • Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica, effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO GENOTIPO Mutazioni puntiformi (SNPs) Delezioni Sequenze ripetute Profili di espressione(mRNA o proteine) misurati con tecniche high throughput come gli array FENOTIPO Risposta terapeutica Effetti avversi Mancanza di effetto
Dal punto di vista molecolare, l’efficacia dei farmaci è legata alla concentrazione delle specie attive a livello del loro sito d’azione. Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della: - FARMACOCINETICA (Assorbimento,Distribuzione, Metabolismo, Escrezione) - FARMACODINAMICA (Recettori) di un composto possono influenzare la sua azione terapeutica.
Alcuni dei principali enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci presentano dei polimorfismi di attività geneticamente determinati (Science 1999; 286: 487-491)
Polimorfismi nei geni per gli enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci e per i recettori influenzano la biodisponibilità e l’efficacia del trattamento (Science 1999; 286: 487-491)
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali • Terapia mirata al controllo dell’infiammazione che interessa il tessuto intestinale • Principali classi di farmaci utilizzati: • Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina) • Corticosteroidi • Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti) • Anticorpi (Anti – TNF)
NAT MDR, recettore nucleare TPMT TNFR2 • Farmacogenetica delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali • Esistono polimorfismi genetici che influenzano l’efficacia dei farmaci utilizzati nel trattamento di queste malattie • Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina) • - Corticosteroidi • - Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti) • - Anticorpi (Anti – TNF)
Azatioprina (AZA) • Farmaco utilizzato in tutte le forme di malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD) • corticoresistenti • ‘corticodipendenti’ • nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi
Problemi nell’uso di AZA: • tossicità midollare ed epatica • non risposta alle dosi standard • esiste quindi una significativa variabilità individuale nella risposta all’AZA; questo fenomeno potrebbe essere legato a differenze individuali geneticamente determinate nella capacità di metabolismo del farmaco
S H H N N N N 6 - m e r c a p t o p u r i n e ( 6 - M P ) AZA Pro-farmaco utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto oppure in malattie autoimmuni
(6MMP) -SH GST Attività Metabolismo AZA / 6MP azathioprine
Polimorfismo genetico della tiopurina-S-metil transferasi (TPMT) e suo ruolo nella determinazione della tossicità delle tiopurine (Pharmacogenetics 2002, 12:421-423)
“The genes sing a prehistoric song… Which it would be foolish to ignore.” T.J.Bouchard et al., Science 250: 228, 1990 ”