Clube de Revista

1. Clube de Revista ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PEDIATRIA - HRAS INTERNATO 2005 Isabela Novais Medeiros Francyne Britto Funayama Acadêmicas do 5º ano Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto ESCS/FEPECS/SES/DF

2. Procedimentos dolorosos neonatais e a resposta do cortisol a um novo estímulo visual em crianças nascidas pré-termo aos 8 meses de vida Neonatal Procedural Pain and Preterm Infant Cortisol Response to Novelty at 8 Months Grunau RE; Weinberg J; Whitfield MF Pediatrics 2004;114:77-84

3. Considerações • A exposição precoce e prolongada à dor pode alterar tanto o desenvolvimento da resposta ao estímulo doloroso, quanto o comportamento, o cognitivo e o aprendizado na infância; • Trabalhos com animais demonstram que a manipulação ambiental no período neonatal pode conduzir a permanentes mudanças no eixo hipotálamo-pituitário-adrenal (HPA), refletindo em alterações na resposta ao estresse;

4. Considerações • Recém nascidos pré-termo nascidos com extremo baixo peso (menos de 800gramas) mostram respostas mal adaptativas ao estresse frente a um novo desafio, quando comparados com crianças nascidas a termo; • Há escassez de evidências que demonstrem que a exposição de recém nascidos pré-termo à dor possa alterar a resposta ao estresse depois da alta da UTI neonatal.

5. Objetivos • Comparar a resposta hormonal ao estresse (cortisol salivar) antes e depois de um novo estímulo visual em três grupos de crianças nascidas: • com VLGA (idade gestacional muito baixa) • com ELGA (idade gestacional extremamente baixa) • a termo

6. Objetivos • Examinar se a maior exposição a procedimentos dolorosos em crianças com 8 meses de idade (considerando a idade corrigida para a prematuridade) está ligada tanto a altos valores de cortisol; • Avaliar se existe associação entre a quantidade de morfina utilizada em procedimentos dolorosos durante a internação e os efeitos futuros na resposta ao cortisol frente ao estresse.

7. Hipóteses aventadas • O cortisol basal será maior em crianças ELGA, quando comparada com crianças VLGA e aquelas nascidas a termo; • Os ELGA terão um aumento da resposta do cortisol depois da interação com novos brinquedos aos 8 meses, enquanto que o grupo VLGA e os nascidos a termo não mostrarão uma resposta exagerada ao estresse, podendo reagir de maneira positiva ou diminuída ao mesmo;

8. Hipóteses aventadas • Entre os pré-termo, uma maior exposição à dor, estará associada com um aumento dos níveis basais de cortisol e da sua resposta frente ao estresse, depois de controlar a causa da severidade da doença prévia (para evitar vieses); • Entre os pré-termo, uma maior exposição a morfina, modulará a longo prazo os efeitos dos procedimentos dolorosos, estando associados a menores níveis basais de cortisol.

9. Métodos • Participantes: • 76 crianças: • 19 pertenciam ao grupo ELGA (≤28 sem), • 34 pertenciam ao grupo VLGA ( 29-32 sem) • 22 a termos, que eram os casos controles. • A amostra foi composta por crianças com idade cronológica para prematuridade de 8 meses

10. Métodos • Foram excluídas as crianças com debilidade nos sistemas neurosensorial, motor, cognitivo, com anormalidades congênitas ou quando as mães usaram drogas durante a gestação (Uma criança tinha insuficiência adrenal e recebeu cortisol intravenoso, sendo então excluída). • As crianças foram selecionados na UTI neonatal do British Columbia’s Children’s Hospital.

11. Métodos • Inovação Visual • Forma utilizada na pesquisa, para avaliar a resposta da criança à introdução de inovações visuais; • Foram disponibilizados 4 tipos de brinquedos, um de cada vez, em uma ordem padronizada.

12. Métodos • Mensuração do Cortisol • As amostras do cortisol da saliva para análise foram coletadas: • Logo após a chegada no laboratório, com a criança quieta (basal); • 20 minutos, após a introdução do primeiro brinquedo (medida 1), • 30 a 40 minutos depois, durante a qual a interação mãe-criança foi avaliada por meio da escala de Bayley do Desenvolvimento Infantil (medida 2).

13. Resultados • As análises dos níveis de cortisol foram feitas baseadas nas três fases: basal, medição 1 e medição 2; • Os grupos diferiram significativamente nos níveis de cortisol (p=0,006); • As crianças ELGA mostraram um cortisol significativamente mais elevado, quando comparado com o VLGA e o grupo à termo (p=0,002);

14. Resultados • O grupo de VLGA mostrou queda significativa da taxa basal de cortisol para medida 1 (p=0,02), tendo então, um ligeiro aumento do medida 1 para o medida 2(p=0,12); • Às crianças a termo mostraram uma ligeira diminuição do valor basal para medida 1 (p=0,105), diminuindo mais intensamente do medida 1 para medida 2( p=0,04);

15. Resultados • Quando compara-se VLGA com ELGA, os níveis do cortisol eram significativamente mais elevados no grupo ELGA, tanto em relação aos valores basais (p=0.03), quanto na medida 1(p=0,007), tendo valores mais aproximados de cortisol na medida 2 (p=0,066);

16. Resultados • O número de procedimentos dolorosos na fase perinatal foi correlacionado significativamente com a gravidade da doença (p=0,001) e com a exposição à morfina desde o nascimento (p=0, 001); • O número de dias do oxigênio foram usados como um marcador da doença a longo prazo no período neonatal; • O número de dias do oxigênio foi moderadamente relacionado à exposição aos procedimentos (p=0,01 ) e não correlacionou-se com a exposição à morfina (estatisticamente não significativo); • A baixa idade gestacional foi altamente correlacionada com maior severidade da doença (p=0, 0001);

17. Resultados • O cortisol basal e o cortisol da medida 1 foram significativamente associadas com maior tempo de oxigênio suplementar (p= 0,01),com idade gestacional mais baixa (p=0,05), e com maior exposição aos procedimentos dolorosos (p=0,05). • O cortisol da medida 2 não foi significativamente associado com nenhuma variável neonatal considerada.

18. Resultados • Após controlar a severidade da doença e o tempo de uso de oxigênio suplementar (para evitar vieses), um maior número de procedimentos dolorosos resultou, independentemente de outras variáveis, em um cortisol basal mais alto; • A exposição à morfina e a interação desta com o processamento da dor não foram associadas com os níveis de cortisol em nenhuma das medidas; • A baixa idade gestacional está altamente correlacionada com um maior número de procedimentos dolorosos.

19. Resultados • Idade gestacional não esteve significativamente relacionada com o cortisol basal (p=0,21), conseqüentemente, concluiu-se que a exposição à dor foi o fator significativamente correlacionado com o cortisol basal alterado; • Em contraste, na medida 1 o cortisol foi significativamente associado tanto à idade gestacional (p=0,026), quanto aos procedimentos dolorosos. • O cortisol da medida 2 não foi significativamente correlacionado com a idade gestacional.

20. Discussão • O teste padrão do cortisol mostrado pelas crianças pré-termas ELGA diferiu significativamente dos outros grupos; • O desenvolvimento do eixo HPA deve estar mais associado à idade cronológica, (já que a maturação do eixo depende da vida pós-natal) e quando a idade desde o nascimento é utilizada, lactentes pré-termos tem maturação do eixo mais velhos ;

21. Discussão • Confirmou-se a hipótese de que, após o controle da severidade da doença neonatal de base, a maior exposição neonatal a procedimentos dolorosos foi altamente correlacionada à níveis basais de cortisol aumentados.

22. Discussão • Neste estudo, não foi possível demonstrar se a administração de morfina no período neonatal pode diminuir ou exacerbar respostas do eixo HPA. • Questiona-se se a exposição antenatal à corticosteróides poderia ter impacto sobre o eixo HPA de lactentes pré-termo.

23. Discussão • O uso de dexametasona antenatal foi associado à supressão inicial da função das adrenais em lactentes VLGA, sendo que estes efeitos não foram mais aparentes a partir do 14º dia de vida. • Neste estudo, utilizou-se um desafio psicológico, que avalia outros sistemas neurais como o hipocampo, que pode ser influenciado pela exposição antenatal à glicocorticóides.

24. Discussão • Fetos que foram expostos à esteróides em diferentes pontos do desenvolvimento do eixo límbico-hipotalâmico-pituitário-adrenal podem exibir diferentes impactos neste sistema. • Neste estudo, poucos lactentes receberam dexametasona no período neonatal e seus níveis de cortisol no 8º mês de vida não diferiu dos lactentes que não foram expostos ao referido corticoesteróide.

25. Discussão • A idade gestacional correlacionou-se (p=_.73) com o número de procedimentos dolorosos, mas análises foram feitas para avaliar se a dor ou a idade gestacional era o fator principal; • A idade gestacional não correlacionou-se com o nível basal de cortisol apresentado no 8º mês de vida, por isso concluiu-se que a exposição à dor (não a idade gestacional) era o fator principal na determinação do cortisol basal aos meses de vida.

26. Discussão • Em contraste, procedimentos dolorosos e idade gestacional se correlacionaram com o nível de cortisol após o estímulo visual. • O início da realização de procedimentos dolorosos no período neonatal é um marco da exposição cumulativa à dor e ao estresse.

27. Discussão • Nos lactentes ELGA, mesmo os procedimentos de rotina não invasivos são mais estressantes que em lactentes nascidos a termo. • A partir deste achado em lactentes ELGA, o estudo concluiu que dor prévia e/ou estresse cumulativo podem contribuir para um reajuste na regulação fisiológica basal do HPA.

28. Discussão • Os lactentes mais vulneráveis (ELGA) são cronicamente estressados e podem apresentar níveis de cortisol permanentemente alterados e/ou suas respostas ao estresse moduladas ineficazmente. • É possível que existam mecanismos ontogenéticos críticos que se desenvolvem na vida intra-uterina, mas que são interrompidos pelo parto extremante prematuro.

29. Discussão • Os padrões de níveis de cortisol que foram encontrados no trabalho são provavelmente determinados por interações de múltiplos fatores. • Os resultados do estudo mostram que crianças nascidas com extremo baixo peso (mesmo aquelas com inteligência normal) apresentam comportamento alterado quando comparadas com crianças nascidas termo.

30. Discussão • Por exemplo, crianças nascidas com extremo baixo peso distraem-se e desistem com mais facilidade e necessitam de constantes palavras de encorajamento para realizar tarefas. • No estudo não foram contabilizados o número de procedimentos dolorosos a que as crianças foram submetidas, mas os problemas de comportamento foram relacionados ao tempo de permanência na UTI pediátrica.

31. Discussão • Manejo farmacológico da dor é parte intrínseca dos cuidados da UTI pediátrica. • De fato, devido ao seu tempo de meia vida longo e início de ação lento, o uso da morfina para procedimentos de rotina não é a primeira opção.

32. Discussão • Atualmente, não se sabem quais os efeitos a longo prazo do uso de morfina no período neonatal. • Os resultados deste estudo reforçam o fato que o uso de morfina não está associado a níveis alterados de cortisol no 8º mês de vida.

33. Discussão • Por outro lado, o alívio rotineiro da dor nas UTI pediátricas pode resultar em sedação prolongada ou repetida sem prevenção nas respostas ao estresse subseqüente. • Pouco se sabe sobre à exposição prolongada ou repetida a qualquer agente analgésico e se mesmo a exposição repetida à sacarose não pode ser inócuo.

34. Discussão • Recentemente mais atenção tem sido dada a adaptações do ambiente no manejo da dor, que são medidas complementares ao uso de agentes farmacológicos cuja aplicação pode diminuir o nível de estresse frente à intervenção: posicionamento e contenção da criança, música e utilização do método Canguru. • Intervenções ambientais efetivas proporcionam mais estabilidade à lactentes pré-termos nas UTI pediátricas e são elementos essenciais nos cuidados neonatais gerais.

35. Limitações • Em um estudo clínico, há múltiplos fatores que não podem ser controlados, por exemplo, na prática da UTI pediátrica, a morfina é administrada nos pacientes por razões diversas, não relacionadas diretamente com a analgesia (para ajuste da ventilação mecânica).

36. Limitações • É difícil distinguir a dor de outro desconforto ou estresse em lactentes pré-termos, sendo que a efetividade do uso de fármacos é incerta, e doses erradas podem ser administradas na freqüência errada. • A maior limitação deste estudo é que não se correlacionou a exposição, a dose e a eficácia do uso da morfina especificamente no momento de cada procedimento doloroso.

37. Conclusão • Durante o desenvolvimento humano precoce, mecanismos de regulação da atenção, temperamento e função cognitiva são inter-relacionados. • O conhecimento da causa da resposta alterada ao novo estímulo visual é importante para o entendimento de determinantes do aprendizado e problemas de comportamento em crianças na infância.

38. Conclusão • Em conjunto com estudos em neonatos pré-termos humanos, mais pesquisa com animais é necessária, com atenção especial ao remodelamento de múltiplos aspectos do cuidado intensivo neonatal.

39. Obrigada!