Clube de Revista

1. Internato em Pediatria - HRAS 09 de Fevereiro de 2007 Fernando B. Maluf Marco Antônio R. Lima Orientador: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF www.paulomargotto.com.br Clube de Revista

2. Relato de CasoCaspofungina para o tratamento de candidemia resistente aos azóis em um RN prematuro J Perinatol 2007;27:127-129 www.paulomargotto.com.br

3. Introdução • A candidemia é uma afecção freqüente em prematuros extremos, estando associada a importante morbidade e mortalidade. • Apesar da terapia antifúngica e do controle rigoroso de cateteres centrais, freqüentemente observa-se casos de Candida persistente • Caspofungina é um antifúngico fungicida que ainda tem seu uso limitado na população neonatal devido à escassez de estudos sobre sua farmacocinética, além de poucos relatos de seu uso nesta população. www.paulomargotto.com.br

4. Relato de Caso • Paciente sexo masculino, quadrigêmeo, nascido de parto via cesariana, com 25 semanas de gestação, pesando 810 gramas. • Recebeu nistatina oral para profilaxia anti-fúngica. • Quadro clínico neonatal  múltiplas complicações: • Hemorragia Intraventricular grau IV • Pneumotórax • PCA (requerendo fechamento cirúrgico) • Perfuração ileal espontânea (requerendo ostomias) • Enterocolite necrosante www.paulomargotto.com.br

5. Relato de Caso • Antibioticoterapia precedendo anti-fúngicos incluía: • Ampicilina (26 dias) • Gentamicina (32 dias) • Metronidazol (10 dias) • Vancomicina (15 dias) Obs: a Anfotericina B foi usada por 5 dias www.paulomargotto.com.br

6. Relato de Caso • Desenvolveu hiperbilirrubinemia direta no 80º dia de vida. • US abdominal revelou debris no rim direito, consistente com candidíase e urocultura positiva para Candida albicans. • Dois dias depois → Hemocultura positiva. • Ecocardiograma, US de crânio, exame oftalmológico e análise do LCR todos normais. www.paulomargotto.com.br

7. Relato de Caso • Apesar da adição de fluconazol e remoção dos cateteres venosos centrais, a hemocultura persistiu positiva por 41 dias. • US abdominal seriado demonstrou aumento dos debris em ambos os rins, necessitando de nefrostomia. • Após nefrostomia, houve deterioração clínica da criança, sendo instituído ventilação em alta freqüência e suporte inotrópico. www.paulomargotto.com.br

8. A caspofungina foi iniciada no seguinte esquema: Dose de ataque  8mg/kg Dose de manutenção  6mg/kg/dia Relato de Caso • A criança evoluiu com dramática melhora clínica e US demonstrando redução dos debris renais. • Hemocultura e Urocultura negativas 8 dias após início da caspofungina www.paulomargotto.com.br

9. Relato de Caso www.paulomargotto.com.br

10. Relato de Caso • No 14º dia de uso da caspofungina, observou-se: • ↑ Cálcio (16,8mg/dL) • ↑ Fósforo (9,3mg/dL) • ↑ Magnésio (3,6mg/dL) • A caspofungina foi substituída por voriconazol durante 72h e os valores laboratoriais normalizaram • A droga foi então reiniciada na dose de 3mg/kg/dia www.paulomargotto.com.br

11. Relato de Caso • Os níveis de cálcio permaneceram normais até o final do tratamento e o paciente recebeu alta no 211º dia de vida. www.paulomargotto.com.br

12. Discussão • Caspofungina • Equinocandina  inibição irreversível da 1,3 β-D glucano sintase na parede celular fúngica  lise das leveduras. • Fungicida in vitro para todos as espécies de Candida clinicamente importantes. www.paulomargotto.com.br

13. Discussão • Walsh et al  Estudo com 39 crianças (2 - 17 anos) • Dose baseada no peso (1mg/kg/dia) conferiu níveis séricos subótimos. • Esquema baseado na superfície corporal (dose de manutenção de 50 mg/m²/dia) aproximou-se melhor dos níveis séricos em adultos utilizando 50 mg/dia. • Informações farmacocinéticas da caspofungina em crianças não são existentes. www.paulomargotto.com.br

14. Discussão • Uso terapêutico da caspofungina em crianças  experiência clínica limitada • Odio et al  10 RN (1´a termo e 9 pré-termos) com candidemia tratados com caspofungina após falha terapêutica com anfotericina B • Dose de 1 mg/kg/dia por 2 dias, seguido por 2 mg/kg/dia. • Uma criança morreu de sepse por Klebsiella pneumoniae após 19 dias de tratamento. www.paulomargotto.com.br

15. Discussão • Natarajan et al  13 crianças com candidemia persistente receberam dose de 1mg/kg/dia de caspofungina: • Esterilização de hemoculturas em 11 crianças • Apenas 6 crianças sobreviveram. • Incerteza quanto a adequação das doses utilizadas nos dois estudos principalmente devido à divergência quanto à sobrevida. www.paulomargotto.com.br

16. Discussão • Hipercalcemia: • Associação com o uso prévio da caspofungina não foi previamente descrito • Tem sido notada no curso de candidíase disseminada e outras infecções, incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e pneumocistose. www.paulomargotto.com.br

17. Discussão • Hipercalcemia: • Possível explicação  hidroxilação da 25-hidróxi-vitamina D por macrófagos estimulados por citocinas. • Não foram medidos níveis de vitamina D ou eletrólitos urinários no paciente. • Contudo os níveis de paratormônio (PTH) estavam baixos (5pg/ml). www.paulomargotto.com.br

18. Discussão • Efeitos adversos: • Odio et al  não houve • Natarajan et al: • Tromboflebite em 1 paciente • Hipocalemia em 2 pacientes • Elevação de enzimas hepáticas em 4 pacientes • Hiperbilirrubinemia direta em 1 paciente www.paulomargotto.com.br

19. Discussão • Uso do Fluconazol  Resistência azólica • Tem sido notada em UTINs como no paciente em questão • No entanto acredita-se que este seja o primeiro relato de resistência cruzada ao voriconazol em uma criança. www.paulomargotto.com.br

20. Discussão • Voriconazol • Uso é limitado em infantes devido às preocupações com efeitos colaterais vistos na retina de pacientes mais velhos e a possível associação com a retinopatia da prematuridade. • Apesar de ser ativo contra espécies de Candida como C. glabrata e C. krusei que são freqüentemente resistentes ao fluconazol, alguns autores desencorajam o seu uso em casos onde haja suspeita de resistência ao fluconazol www.paulomargotto.com.br

21. Conclusão Este caso ilustra o potencial terapêutico das equinocandinas para a candidíase neonatal. Entretanto, o entendimento da farmacocinética e da segurança das equinocandinas na faixa etária pediátrica é necessário antes do seu uso em larga escala. www.paulomargotto.com.br

22. Referências do artigo: • Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002; 110: 285–291. | Article | PubMed | ISI | • Franklin JA, McCormick J, Flynn PM. Retrospective study of the safety of caspofungin in immunocompromised pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 747–749. | PubMed | ISI | • Walsh TJ, Adamson PC, Seibel NL, Flynn PM, Neely MN, Schwartz C et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of caspofungin in children and adolescents. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4536–4545. | Article | PubMed | ChemPort | • Odio CM, Araya R, Pinto LE, Castro CE, Vasquez S, Alfaro B et al. Caspofungin therapy of neonates with invasive candidiasis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 1093–1097. | PubMed | ISI | • Natarajan G, Lulic-Botica M, Rongkavilit C, Pappas A, Bedard M. Experience with caspofungin in the treatment of persistent fungemia in neonates. J Perinatol 2005; 25: 770–777. | Article | PubMed | ChemPort | • Kantarjian HM, Saad MF, Estey EH, Sellin RV, Samaan NA. Hypercalcemia in disseminated candidiasis. Am J Med. 1983; 74: 721–724. | Article | PubMed | ChemPort | • Muller FM, Weig M, Peter J, Walsh TJ. Azole cross-resistance to ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole in clinical Candida albicans isolates from HIV-infected children with oropharyngeal candidosis. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 338–340. | Article | PubMed | ChemPort | • Pfaller MA, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A, Ghannoum MA, Gosey LL, Odds FC et al. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard M27-A2National Committee for Clinical Laboratory Standards. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Wayne, Pennsylvania, 2002. www.paulomargotto.com.br

23. Consultem: • Titulo: Caspofungina no recém-nascido Autor(es): Natarajan G et al. Apresentação:Giancarlo Q. Fonseca, Júlio César A. Guimarães, Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br

24. Novos Antifúngicos Autor(es): Paulo R. Margotto Infecções bacterianas e fúngicas Fórmula que usamos no cálculo da Superfície Corporal: peso (kg) x 4 +7 ÷ 90 + peso www.paulomargotto.com.br

25. Ddo Fernando Maluf Ddo Marco Antônio www.paulomargotto.com.br