ERROS INATOS DO METABOLISMO

1. ERROS INATOS DO METABOLISMO Profa. Débora Gusmão

2. Definição • Doenças determinadas geneticamente, causadas por um defeito enzimático específico que leva ao bloqueio de uma determinada rota metabólica • A conseqüência deste bloqueio é: (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa • O quadro clínico é decorrência destas conseqüências

3. enzima substrato produto enzima produto substrato produto alternativo rota alternativa NORMAL DEFEITO ENZIMÁTICO

4. Prevalência dos EIM • Existem cerca de 350 a 500 doenças que são EIM • Cada uma destas doenças isoladamente é rara, mas em conjunto, os EIM são responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas • Incidência estimada de 1:1.000 RN com EIM

5. Características dos EIM 1. Quase sempre recessivos • A maioria das enzimas são produzidas em quantidades bem maiores às necessidades bioquímicas mínimas • Por isto os heterozigotos, que têm cerca de 50% da atividade enzimática residual, são clinicamente normais

6. AA Aa aa • AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade enzimática suficiente • aa é doente pois tem atividade enzimática reduzida

7. 2. Acúmulo do substrato, deficiência do produto e acúmulo do produto de uma rota alternativa • Como a função de uma enzima é converter um substrato num produto as conseqüências fisiopatológicas dos EIM são atribuíveis a (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa

8. 3. Substratos difusíveis x macromoleculares • Quando o EIM tem como substrato uma molécula pequena ela se distribui para todo o organismo por difusão e transporte, lesando células que normalmente não tem nenhuma relação com a enzima afetada • Quando o EIM tem como substrato uma molécula grande a patologia é confinada nos tecidos nos quais o substrato se acumula

9. 4. Perda da atividade de múltiplas enzimas • Um paciente pode ter déficit de várias enzimas, por vários mecanismos possíveis: (1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas (2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas (3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas

10. Cofator X Enzima 1 + = Cofator X Enzima 2 + = Cofator X Enzima 3 + = (1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas

11. Enzima 2 Enzima 3 Enzima 4 (2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas Ausência da subunidade verdeafeta enzimas 1, 2 e 4 Enzima 1 Ausência da subunidade rosa afeta enzimas 1, 2 e 3 Ausência da subunidade azul afeta enzima 1, 3 e 4

12. (3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas • Ausência da enzima verde interrompe todo ciclo metabólico. • Mesmo com as enzimas lilás, rosa e amarela funcionando normalmente o produto final não será formado produto final

13. 5. Homologia fenotípica • As características clínicas resultantes dos EIM são freqüentemente compartilhadas, ou porque (1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo ou porque (2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima

14. Enzima 1 Enzima 2 Enzima 3 Enzima 4 Produto final (1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo • As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final. • Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final • Logo a clínica será a mesma!

15. Produto 1 Produto 2 Enzima Y Produto 3 Produto 4 (2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima • A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes • Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica

16. Classificação dos EIM • 1. EIM envolvendo distúrbios de transporte • 2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção • 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese • 4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário

17. 1. EIM envolvendo distúrbios de transporte • Consiste na incapacidade de absorção de moléculas orgânicas ou inorgânicas pelo intestino • Costumam ser desencadeados pela dieta • Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a molécula não absorvida for essencial (falta do produto) • A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo do substrato) • Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose)

18. Intolerância à lactose • A lactose é o principal carboidrato do leite • Na luz intestinal existe uma enzima (lactase) que hidrolisa a lactose (glicose e galactose) o que permite que ela seja absorvida pela mucosa intestinal • Quando não hidrolisada a lactose, por osmose, leva a desvios de líquidos para a luz intestinal ocasionando diarréia • A lactose na luz intestinal fermenta ocasionando timpanismo, distensão abdominal e cólicas • Pode não se manifestar clinicamente até a puberdade ou final da adolescência

19. 2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção • Consiste na ausência de enzimas necessárias para o metabolismo intra-celular • Há acúmulo de substrato no interior das células, alterando sua arquitetura e funcionamento • Os metabólitos armazenados não estão biologicamente disponíveis, portanto também há clínica por falta de produto • Ex: doenças lisossômicas de depósito

20. Doenças lisossômicas de depósito • Doenças causadas pela inativação de uma enzima envolvida na degradação das macromoléculas de lisossomos que leva ao acúmulo progressivo do seu substrato • O substrato acumulado é tóxico e leva a desorganização generalizada dos componentes celulares • As DLD dividem-se em 4 principais grupos, de acordo com a principal substância acumulada no interior dos lisossomos (1) esfingolipidoses, (2) mucopolissacaridoses(3) mucolipidoses (4) glicoproteinoses

21. Esfingolipidoses • Acúmulo de algum tipo de lipídeo pertencente a rota de degradação dos esfingolipídeos • Os esfingolipídeos são componentes de várias membranas celulares e estão presentes em praticamente todos os tecidos, mas sobretudo no tecido nervoso (bainha de mielina)

22. Esfingolipidoses • Exemplos: Gangliosidose GM1, Gangliosidos GM2, Leucodistrofia metacromática, Doença de Krabbe, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick • São doenças que levam a regressão neurológica, com perda dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade, hipotonia, demência e morte

23. 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese • Consiste na ausência de enzimas necessárias para a síntese de moléculas como: hormônios, proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas com função celular estrutural ou imunológica • Exemplo: hiperplasia congênita de supra-renal por deficiência da enzima 21-hidoxilase

24. Hiperplasia congênita de supra-renal • Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico • Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são desviados para via de síntese de andrógenos (produto alternativo), o que leva a virilização intra-útero de uma genitália feminina normal • Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico, mas o mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase

25. Genitália feminina virilizada Hiperplasia congênita de supra-renal

26. 4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário • Consiste na ausência de enzimas importantes para metabolização de pequenas moléculas, que originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser sintetizados pelos animais) • Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias, homocistinúria, porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas e das purinas

27. Hiperfenilalaninemias • Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, que converte a fenilalanina em tirosina • A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos) • Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental • A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e cabelos • Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN

28. Hiperfenilalaninemias

29. Quando suspeitar de EIM? SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC • 1. Desenvolvimento basicamente normal até uma idade típica de cada afecção • 2. Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor, perda de habilidades psicomotoras anteriores e desaparecimento da personalidade pregressa e dos traços sociais • 3. Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões) • 4. Progressão de piora inexorável que na maior parte das vezes leva à morte

30. Estratégias de tratamento dos EIM • 1. Restrição alimentar • 2. Reposição • 3. Desvio • 4. Inibição • 5. Depleção

31. 1. Restrição alimentar • Consiste em não ingerir o substrato da enzima que está ausente • É altamente eficaz • Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara • Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU),

32. 2. Reposição • Consiste em administrar a enzima ausente • É a forma que tem mais êxito no tratamento • Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo • Exemplo clássico: administração da enzima cerebrosidade na Doença de Gaucher tipo I

33. 3. Desvio • Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule • É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico • Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é neurotóxica, é convertida em é convertida em uréia, que é um produto benigno e excretável. Este desvio é feito administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato

34. 4. Inibição • Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está deficiente • Exemplo clássico: inibição da síntese hepática de colesterol com administração de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia familiar

35. 5. Depleção • Consiste em remover o substrato nocivo que está em excesso • Exemplo clássico: uso da plasmaférese para retirar colesterol nos pacientes com hipercolesterolemia familiar

36. Considerações especiais no tratamento dos EIM • Tratamentos que parecem 100% eficazes podem se mostrar inadequados a longo prazo - crianças com PKU tratadas com restrição alimentar embora não desenvolvam deficiência mental, freqüentemente manifestam distúrbios leves de aprendizado e anormalidades de comportamento

37. Considerações especiais no tratamento dos EIM • Um tratamento bem sucedido das alterações patológicas num órgão pode ser seguido de problemas inesperados em tecidos que no início não pareciam clinicamente envolvidos - nos pacientes com cistinose há insuficiência renal crônica, quando os pacientes são submetidos à transplante renal ficam curados da insuficiência renal, mas a longo prazo a cistinose também lesa células da tireóide e pâncreas, levando hipotireoidismo e diabetes

38. Considerações especiais no tratamento dos EIM • Um tratamento isento de problemas a curto prazo pode gerar efeitos colaterais graves a longo prazo – 90% dos filhos das mulheres com fenilcetonúria tratadas apresentam deficiência mental e anomalias congênitas, embora não tenham fenilcetonúria