DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR

1. DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR DR. ALBERTO MARIO SEGEBRE BERARDINELLI MEDICINA INTERNA - ENDOCRINOLOGIA PROFESOR UNIVERSIDAD DEL NORTE

2. HISTORIA Fue Areteo de Capadocia (130-200 D.C.), helénico del Asia Menor, quien acuñó el término “Diabetes”, palabra griega que significa “fluir a través de un sifón”.

3. “La Diabetes es una afección extraña que funde la carne y las extremidades en la orina, la vida es corta y dolorosa y en un período no muy largo expira”

4. 280 120 PROYECCIÓN GLOBAL DEL AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM TIPO 2 300 250 “Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos...” 200 Número (millones) 150 100 50 0 2025 1997 2000 2010 AÑO McCarthy and Zimmet. 1997 H King et al. 1998

5. No. DE PERSONAS CON DM POR GRUPO DE EDAD - 1995 Y PROYECCIÓN PARA 2025 - Países en Desarrollo Países Desarrollados millones millones

6. PAÍS Edad Prevalencia (años) (%) Argentina, Avellaneda 20-69 8,0 Bolivia  25 7,2 Brasil, 9 capitales 30-69 7,6 Chile, Santiago > 20 6,5 Colombia  30 8,0 México, Cid. México 35-64 8,1 Paraguay, Asunción 20-74 Perú  18 7,6 PREVALENCIA DE DM TIPO 2 EN AMÉRICA LATINA

7. DEFECTOS METABÓLICOS EN LADM TIPO 2 SECRECIÓN DEFICIENTE DE INSULINA PÁNCREAS HIPERGLUCEMIA HÍGADO TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULAR PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA AUMENTADA CAPTACIÓNDE GLUCOSA DISMINUIDA RESISTENCIA A LA INSULINA

8. PATOGÉNESIS DE LA DM TIPO 2 Predisposición Genética Factores Ambientales (obesidad) + Reserva de célula  Resistencia a la insulina Compensación Normoglucemia Descompensación Deficiencia de insulina Tolerancia a la Glucosa Disminuida Diabetes

9. Deterioro Progresivo en la Función de la Célula - Beta 100 Inicio dx 80 60 FUNCION DE LA BETA CÉLULA - HOMA (%) p<0.0001 40 20 Tratamiento convencional con Dieta, n=376 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Tiempo del diagnóstico(años) Adapted from UKPDS 16.Diabetes. 1995; 44: 1249-1258

10. Control Glucémico (HbA1c) y Complicaciones DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993 Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995 UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998 DCCT 9  7% 63% 54% 60% 41%* Kumamoto 9  7% 69% 70% - - UKPDS 8  7% 21% 33% - 16%* HbA1c Retinopatía Nefropatía Neuropatía Macrovascular * no estatisticamente significativo

11. Solamente el 37 % de los pacientes con diabetes tiene una HbA1c < 7%. NHANES 1999 - 2000

12. Por cada aumento en 1% en la HbA1c se incrementa en 28% riesgo de muerte. Diabetes Care 2002,25:1129-1134

13. Por qué prevenir el riesgo CV en DM 2? • Aproximadamente 75–80% de diabéticos mueren por enfermedades cardiovasculares. • La mortalidad prematura causada por la diabetes reduce en cerca de 12–14 años la expectativa de vida de los pacientes con DM 2. IDF: a consensus on Type 2 diabetes prevention Diabetes UK. Diabetic Medicine (2007) 24, 451–463

14. Por qué prevenir el riesgo CV en DM 2 Costos de hospitalización por complicaciones crónicas de la diabetes en USA Enfermedad oftálmica Enfermedad neurológica Otros Enfermedad renal Enfermedad vascular periférica Enfermedad cardiovascular • Total costos US $12 billion 64% American Diabetes Association. Economic Consequences of Diabetes Mellitus in the US in 1997. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1998:1-14.

15. Del paradigma a la realidad clínica Cuando empieza a andar el reloj del riesgo cardiovascular en DM 2?

16. Del paradigma a la realidad clínica “Ticking Clock” (Hipótesis) El “reloj empieza a andar” Antes de establecerse la hiperglucemia En el momento de establecerse la hiperglucemia Para Complicaciones cardiovasculares Complicaciones microvasculares Cómo demostrar esta hipótesis? WHO. Diabetologia. 1985;28:615-640. Haffner SM, et al. JAMA. 1990;263:2893-2898.

17. De acuerdo con el “Ticking Clock”, el estudio del Corazón de San Antonio y el Dr. Brownlee … una • Glicemia de ayunas ≥126 mg/dl. • O • 2.Glucosa plasmática 2h- post ≥200 mg/dl durante un TTOG • que son los puntos de corte de la ADA 2010 (y otras guías) para el diagnostico de Diabetes Tipo 2 … podrían ser tardíos desde el punto de vista cardiovascular para algunos pacientes … o para muchos? Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. ADA DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

18. 126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente? Síííííííííííííííííííí+ por que estos puntos de corte están basados en “complicaciones microvasculares” las cuales pueden aparecer más tarde que las CV In 1997, the first Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus examined data from three cross-sectional epidemiologic studies that assessed retinopathy. The studies demonstrated glycemic levels below which there was little prevalent retinopathy and above which the prevalence of retinopathy increased in an apparently linear fashion. The analyses helped to inform a then-new diagnostic cut point of ≥ 126 mg/dl for FPG and confirmed the long-standing diagnostic 2-h PG value of ≥200 mg/dl Veamos que muestran los estudios clínicos Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. ADA DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010

19. Glucosa y eventos cardiovascularesMeta-análisis: 20 estudios; n=95.783 sin DM 2; 12.4 años 126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente? 3 2.5 2 1.5 1 Relative Risk Relative Risk Glucemia de ayunas (GA) 3 Glucemia 2-h post (G 2-h) 2.5 2 1.5 1 75 90 110 126 144 162 75 108 140 180 199 mg/dL Referencia: 75 mg/dL G Ayuno Alterada: 110-126 mg/dL “GA 110” Vs 75 mg/dL: ↑ 33% eventos CV Referencia: 75 mg/dL ITG: 140-199 mg/dL “G 2-h 140” Vs 75 mg/dL: ↑ 58% eventos CV Coutinho M, Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

20. 126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente? Entonces qué vamos a hacer para detener esta epidemia de muertes prematuras y eventos cardiovasculares en DM 2 ? !Prevenir, prevenir, prevenir!

21. 126 mg/dl y 200 mg/dl: demasiado tarde cardiovascularmente? Recomendaciones 1. Identificar tempranamente pacientes de alto riesgo (Historia Clínica – Encuesta de Riesgo). 2. Evaluar su nivel de riesgo (Paraclínicos, Glucemia, Perfil lipídico). 3. Intervenir temprano para disminuir su riesgo.

22. !URGENTE!: identificar tempranamente y determinar el riesgo Guidelines on diabetes, prediabetes and cardiovascular diseases. Eur Heart J (2007) doi: 10.1093/eurheartj/ehl260

23. Paso 2. Evaluar su nivel de riesgo Glucosa plasmática Glucemia en ayunas (GA) Si GA es 100-125 mg/dL: hacer una glucemia 2-h con 75 gr de glucosa anhidra !!!Nota: Esta secuencia determina casos de GAA, ITG, GAA + ITG o Diabetes asintomática que la sola GA NO detecta!!! GAA: Glicemia alterada de ayunas ITG: Intolerancia a la glucosa 1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:1059-62

24. Paso 3. Intervenir para reducir su riesgo Cambios en estilo de vida Perdida de peso de 5%-7% del peso inicial Perdida gradual semanal 0.5-1.0 kg para evitar perdidas de peso dramáticas en corto plazo con valor limitado en el largo plazo. Actividad física Moderada: al menos 30 min el mayor número de días (caminar de prisa, nadar, danza, ciclismo, etc) Caminata diaria por al menos 30 min, reduce riesgo DM 2 en 35-40% Asesorar a pacientes en contraindicaciones y en inicio gradual para los sedentarios 1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:1059-62

25. Paso 3. Intervenir para reducir el riesgo Intervención farmacológica Metformina 250-850 mg, dos veces al día (según tolerabilidad)*, si cambios en estilo de vida solos no son suficientes para alcanzar la reducción de peso deseada y/o para mejorar la tolerancia a los carbohidratos Otros medicamentos Acarbosa si es tolerada Rosiglitazona muestra resultados promisorios, pero también preocupaciones por riesgo de falla cardiaca y ganancia de peso, por lo que no se recomienda rutinariamente * Metformina XR: mejor tolerabilidad vs metformina estándar 1. AlbertiKG, et al. Lancet 2005;366:1059-62

26. Que hacer con los pacientes con “DM 2 recién diagnosticada”?

27. ADA/EASD 2010 Por qué metformina como 1era opción en DM 2 recién diagnosticada?

28. RI e hiperinsulinemia: principales determinantes del riesgo CV “DM 2 recién diagnosticada” en UKPDS 33 y 34 Metformina “Intensivo” (n=342) Sulfonilúrea / Insulina “Intensivo” (n=951) • Cambio en el riesgo* •  20% •  8% • 21% • 0.9% (7.9%-7.0%) • Cambio en el riesgo* •  42% •  36% • 39% • 0.6% (8.0%-7.4%) Muertes por diabetes Mortalidad total Infarto del miocardio ↓ HbA1C *Comparado con terapia convencional P 0.017 0.011 0.01 P 0.19 0.49 0.11 Cómo explicar?: La superioridad de la metformina intensiva (2000 mg/día) Vs SU/Insulina intensiva en la reducción del riesgo de muerte e infarto de miocardio con menor reducción de HbA1C? UKPDS 33. Lancet.1998;352:837-53 UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

29. Punto final Muertes por DM 2 (CV) Infarto de Miocardio Factor x 3 x 5 Reducción de riesgo por Metformina Esperado (1) (UKPDS 35) 13% 8% Real (2) (UKPDS 34) 42% 39% En DM 2 recién diagnosticada cómo explicar la reducción por parte de la metformina (2000 mg/día) de la muerte prematura y el IM mas allá de lo esperado por el solo control glucémico en UKPDS 35? UKPDS 34: 0.6% de reducción promedio en la HbA1C con metformina durante los 10 años de seguimiento UKPDS 35: cada 1 % de reducción en HbA1C reduce 21% el riesgo de muerte CV, 14% el riesgo de IM y 12% el riesgo de ACV. (1) UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12; (2) UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65

30. Cómo explicar en DM 2 recién diagnosticadala protección sostenida por más de 20 años de la metformina (≥2000 mg/día) frente a la muerte prematura y el IM? Un efecto de “memoria cardiometabólica” de la metformina + su uso temprano e intensivo (≥ 2000 mg/día) + la sinergia entre sus múltiples mecanismos a nivel micro y CV*, podrían explicar sus beneficios sostenidos a largo plazo frente muerte prematura y el IM en pacientes con DM 2 recién diagnosticada. * Investigadores UKPDS 80 enfatizan en que la reducción de los AGEs tuvo un papel muy importante en la reducción del riesgo CV. UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65. UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

31. Hablemos de prevención del riesgo cardiovascular en DM 2 Es posible alcanzar una mayor reducción del riesgo de muerte prematura y CV que lo alcanzado por la Metforminaen UKPDS 34? Sííííííííííííííí

32. UKPDS 34/80 y STENO 2 Confirmaron que para lograr una significativa reducción del riesgo CV y muerte prematura CV en DM 2, es necesario trascender el enfoque marcadamente glucocéntrico y considerar una intervención multifactorial (Cambios en EV +↓HTA, ↓lípidos, ASA, cigarrillo), en la cual es fundamental la metformina . Estos estudios, también confirmaron que una intervención multifactorial es necesaria para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares (nefro y retinopatía).

33. Se deben tratar de manera similar los pacientes con DM 2 y enfermedad cardiovascular y DM 2 recién diagnosticada sin enfermedad cardiovascular? !!!!Noooooooooooooo!!!!

34. HbA1C: entre más bajo… mejor? Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)n: 10.251, 35.6% con eventos CV - Edad ≈ 62.2 años; ≈10 años DM2 Eventos cardiovasculares Muerte ↑ 1% en A1C incrementa el riesgo de ↑ 18% ↑ 12-14% Hay una estrecha relación entre el nivel de HbA1C y el riesgo de muerte y eventos cardiovasculares en DM 2 Hipótesis:una terapia intensiva para alcanzar una A1C cercana a la normalidad (A1C<6.0%) podría ser superior a una terapia estándar(A1C 7.0-7.9%) para reducir dichos eventos y la muerte, en pacientes con DM 2 y ECV o con factores de riesgo CV. ACCORD Study Group . N Engl J Med 2008;358:2545-59.

35. HbA1C: entre más bajo… mejor? !!! NO siempre!!! Lecciones del ACCORD 1. Alcanzar una A1C≈ 7.5% en pacientes con DM 2 y ECV o con factores de riesgo CV, puede ser mas beneficioso en términos de reducción del riesgo de muerte por cualquier causa y por causa CV, que una A1C cercana a la normalidad (A1C≈ 6.0%). ACCORD Study Group . N Engl J Med 2008;358:2545-59.

36. HbA1C: entre más bajo… mejor? Resultados VADT Población total:1. Promedio de HbA1C de 8.4% en la terapia estándar y 6.9% en la terapia intensiva. 2. No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en ninguno de los componentes del punto final primario o en la frecuencia de muerte por cualquier causa y por causas cardiovasculares.3. Tampoco hubo diferencia significativa en las complicaciones microvasculares. 4. La frecuencia de eventos adversos, predominantemente de hipoglucemia fue 17.6% en la terapia estándar y 24.1% en la terapia intensiva. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

37. GRACIAS