Rejeição Mediada por Anticorpos

1. Rejeição Mediada por Anticorpos Igor Denizarde Bacelar Marques Lílian Pires de Freitas do Carmo Elisângela dos Santos Prado Disciplina de Nefrologia HC-FMUSP

2. Introdução • Aloanticorpos preferencialmente atacam locais diferentes, capilares peritubulares (PTC) e glomerulares, quando comparados às células T, que caracteristicamente infiltram túbulos e endotélio arterial. • Rejeição mediada por anticorpos geralmente tem um pior prognóstico e requer formas diferentes de tratamento. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

3. Introdução • A deposição de C4d nos PTC é fortemente associada com um pior prognóstico e aumenta a possibilidade do envolvimento de aloanticorpos. • C4d é um fragmento de C4b, um produto da ativação da via clássica do complemento (figura 1). • Na última década foram definidas 4 formas de lesão mediada por anticorpos: rejeição hiperaguda, rejeição humoral aguda (RHA), rejeição humoral crônica (RHC) e fase de acomodação (tabela 1). Freucht HE, et al. Capillary deposition of C4d complement fragment and early renal graft loss. Kidney Int 43: 1333-1338, 1993.

4. Figura 1: Vias de ativação do complemento. A via clássica é relevante para a rejeição mediada por anticorpos. As outras vias não parecem ter participação nas rejeições agudas ou crônicas. C4d permanece ligado ao tecido por vários dias após ativação do complemento. Rotman S, et al. C4d deposition in allografts: Current concepts and interpretation. TransplantRev 19: 65-77, 2005.

5. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

6. Rejeição Humoral Aguda • Perda aguda da função do enxerto, freqüentemente nas primeiras semanas pós-Tx, indistinguível da rejeição celular aguda (RCA) por critérios clínicos. • Pode desenvolver-se anos após o Tx, na maioria das vezes deflagrada por uma diminuição da imunossupressão. • Sensibilização prévia é o maior fator de risco. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

7. Tabela 2. Casos com 2 dos 3 critérios são considerados suspeitos de RHA. RCA também pode estar presente. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

8. Rejeição Humoral Aguda • Os achados histopatológicos são extremamente variáveis. • As Bx podem demonstrar RCA, NTA ou microangiopatia trombótica. Neutrófilos nos capilares são característicos, mas nem sempre encontrados. • Necrose fibrinóide é encontrada em uma minoria dos casos (10-20%). Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

9. Figura 2: Rejeição humoral aguda. (A) MO mostra edema intersticial, dano tubular, e neutrófilos e células mononucleares nos capilares peritubulares (PTC). (B) IF demonstra marcação difusa, linear, dos PTC por C4d. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

10. Rejeição Humoral Aguda • Tratamento • Plasmaférese • Imunoglobulina IV • Rituximab (anti-CD20) • Esplenectomia Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

11. Rejeição Hiperaguda • Ocorre minutos a horas pós-Tx, em pacientes sensibilizados previamente que possuem aloanticorpos contra antígenos HLA, ABO ou outros de superfície endotelial do doador. • Os achados histopatológicos são os mesmos da RHA. Há deposição de C4d nos PTC e glomérulos. • Bx realizadas precocemente podem ser C4d-, pela falta de tempo para a deposição ou dificuldade no acesso (vasoconstricção). Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

12. Rejeição Humoral Crônica • Glomerulopatia e arteriopatia do Tx são aspectos patológicos atribuídos a mecanismos aloimunes. • A glomerulopatia do Tx (GTx) caracteriza-se pelos seguintes achados histológicos: desdobramentos difusos ou presença de aspecto multilaminado da MBG, às vezes acompanhado de expansão mesagial e acúmulo de células mononucleares nos capilares glomerulares. Mauiyyedi, S et al. Chronic humoral rejection: Identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubulat capillaries. J Am Soc Nephrol 12: 574-582, 2001.

13. Rejeição Humoral Crônica • C4d está relacionado com GTx, presença da MB dos PTC multilaminada e deposição de mononucleares nos capilares (glomerulite do Tx). • GTx é fortemente associada com a presença de anticorpos contra antígenos HLA do doador e tem um pior prognóstico. • Episódio prévios de RHA são fatores de risco para GTx. Mauiyyedi, S et al. Chronic humoral rejection: Identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubulat capillaries. J Am Soc Nephrol 12: 574-582, 2001.

14. Figura 3. Estágios postulados da rejeição mediada por anticorpos. Estágios I e II representam a fase de acomodação, estágio III representa a rejeição humoral subclínica e a fase IV a rejeição humoral crônica. As linhas interrompidas demonstram o caráter intermitente da detecção de anticorpos circulantes e da marcação por C4d. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

15. Tabela 3. Casos com 2 dos 3 critérios são considerados suspeitos de RHC. A deposição de C4d pode intermitente / focal (não difusa). Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

16. Figura 4. Rejeição humoral crônica. (A) GTx, com duplicação da MBG e deposição de células mononucleares no glomérulo. (B) IF com C4d (não difuso) nos PTC. (C) ME demonstra duplicação da MBG e células endoteliais reativas. (D) MB dos PTC multilaminada. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

17. Rejeição Humoral Crônica • Não há tratamento claramente definido, visto que a história natural desta patologia é desconhecida. • O uso de agentes que interfiram no controle a longo prazo de linfócitos B e plasmócitos, ainda não está bem estabelecido. Colvin, RB. Antibody-mediated renal allograft rejection: diagnosis and pathogenesis. J Am Soc Nephrol 18: 1046-1056, 2007.

18. Acomodação • A presença de anticorpos circulantes, às vezes em altos títulos, sem a evidência clara de rejeição, caracteriza um estado chamado de “acomodação”. • Bx protocolares tem demonstrado C4d nos PTC de 25-80% dos enxertos ABO-incompatíveis, com evidência de RHA apenas em 4-12%. • Mais estudos são necessários para interpretar o significado a longo prazo desta deposição “incidental” de C4d. Haas, M et al. C4d e C3d staining in biopsies of ABO- and HLA-incompatible renal allografts: Correlation with histologic findins. Am J Transplant 6:1829-1840, 2006.

19. Conclusão • A deposição de C4d nos capilares dos enxertos renais tem permitido o diagnóstico de 2 novas formas de rejeição mediada por anticorpos, aguda e crônica, e um estado em que o endotélio não apresenta nenhuma alteração patológica óbvia (“acomodação”). • Agora que estas condições podem ser diagnosticadas com confiabilidade, estudos clínicos randomizados e controlados podem ser desenvolvidos para avaliar a prevenção e o tratamento mais adequados.