“ Fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa polmonare ” Daniela Rollando

1. “Fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa polmonare” Daniela Rollando Dipartimento di cardiologia, Ospedali del Tigullio, Lavagna Genova, 15 novembre 2013

3. Definizione

5. Alterazioni anatomopatologiche diverse caratterizzano le varie forme di ipertensione polmonare IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE Arteriopatia ipertensiva polmonare Arterie polmonari periferiche (vasi di resistenza) Proliferazione incontrollata delle cellule della parete vascolare Marcato rimodellamento ostruttivo del circolo polmonare

6. Le alterazioni strutturali caratteristiche dell’arteriopatia ipertensiva polmonare sono rappresentate da: (endoluminali ostruttive)

7. Il processo che da inizio alle alterazioni patologiche descritte nell’ipertensione polmonare non è conosciuto, la patogenesi è multifattoriale e coinvolge numerosi aspetti fisiopatologici, vari processi biochimici e tipi cellulari. Arteriola polmonare (soggetto sano) Arteriola polmonare (paziente con PPH) La riduzione dell’area di sezione delle arterie di piccolo calibro della circolazione polmonare determina un aumento delle resistenze arteriose polmonari. Per mantenere la stessa portata cardiaca deve aumentare necessariamente anche la pressione arteriosa polmonare.

8. L’aumento delle resistenze vascolari polmonari è conseguente a: • Vasocostrizione • Proliferazione e rimodellamento della parete vascolare • Infiammazione • Trombosi

9. Vasocostrizione polmonare Costituiscel’interfaccia con la circolazionesanguigna, inibiscel’eccessivaaggregazionepiastrinica, e l’adesioneleucocitaria. Produce In manieraequilibratasostanzevasocostrittive e vasodilatatorie e previene la proliferazioneincontrollatadelle cellule muscolari. L’Endotelio E’ un organoaltamentespecializzato e metabolicamenteattivo

10. Tutti i fattori eziologici, benchè differenti, determinano l’alterazione dell’equilibrio tra fattori vasodilatatori e vasocostrittori a favore di questi ultimi:

12. L’ Endotelina-1 gioca un ruolofondamentalenellaprogressionedellealterazionistrutturali e funzionalidella PAH. Beghetti et al., J Am CollCardiol 2009;53:733–40

13. ET−1: mediatore chiave nella patogenesi dell’IAP Vasocostrizione • Diretta o tramite la facilitazione di altri sistemi vasocostrittori (sistema renina-angiotensina, sistema nervoso simpatico) Proliferazione • Muscolatura liscia vascolare • Fibroblasti ET-1 Ipertrofia • Cardiaca/vascolare Fibrosi • Proliferazione fibroblastica •  Proteine matrice extracellulare •  Produzione collagenasi Infiammazione •  Permeabilità vascolare • Neutrofilo/ attivazione mastcellula • Promuove l’adesione cellulare  Produzione citochine ET-1 = endotelina-1 Rubin LJ, et al. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:991–1002.Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35 (Suppl):65–8.

14. Rimodellamento vascolare il rimodellamento vascolare è considerato attualmente l’elemento “chiave” della patogenesi della IAP. In realtà, molti dei fattori responsabili della modulazione del tono vascolare sono anche strettamente coinvolti in altri processi, come proliferazione, infiammazione e trombosi. (i) ipertrofiamuscolareanomaladellearterieprecapillaridistali (ii) ipertrofiadellatonaca media (iii) perdita di arterieprecapillari (iv) proliferazioneneointimaleoccludente in vasi di 100–500 μM (v) formazionedellelesioniplessiformi

15. Processi infiammatori • I processi infiammatori sembrano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della IAP. Infatti, in caso di severa IAP l’istologia polmonare documenta frequentemente la presenza di infiltrati flogistici perivascolari, soprattutto in corrispondenza delle lesioni plessiformi. • Nel plasma dei pazienti affetti da IAP è frequente documentare la presenza di autoanticorpi circolanti, inclusi gli autoanticorpi antinucleo, ed elevati livelli di citochine proinfiammatorie. • Le cellule infiammatorie e le citochine potrebbero interagire con gli altri elementi coinvolti nella patobiologia della IAP promuovendo i processi di mitogenesi e trombosi. • La IAP è frequentemente associata a patologie infiammatorie sistemiche, come le malattie del tessuto connettivo

16. Trombosi e disfunzione delle piastrine Sonostate osservate lesioni trombotiche sia a livello della microcircolazione polmonare sia nelle arterie polmonari di tipo elastico: è evidente che la presenza di alterati processi coagulativi, disfunzione piastrinica e disfunzione endoteliale possono favorire lo sviluppo e la progressione della trombosi in situ.

17. Genetica • La mutazionidellalineagerminale del gene checodifica per ilrecettoreBMPR-2 (appartenenteallasuperfamiglia del TGF-β) sono state riscontratenel 50-70% delleformeereditarie di PAH e nel 10-30% delleformeidiopatiche. • Il recettore BMPR-II è presente in tutti i tessuti dell’organismo ed è fondamentale nella regolazione dello sviluppo embrionale, nell’organogenesi, nell’angiogenesi e nella differenziazione vascolare. • La IAPF è caratterizzata da un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante con espressività variabile. • Unaridottaespressione e funzionedeicanali del potassiovoltaggiodipendenteèstatamessa in relazione con il BMPR-2. Questosquilibriodetermina un influsso di ioniCa++chepromuoveràproliferazione e vasocostrizionecellulare.

18. Imbalance deglieffettorivascolari squilibriotrafattorivasocostrittori e vasodilatatoriinibitoridellacrescitacellulare e fattorimitogenideterminatiantitrombotici e protrombotici AUMENTO RESISTENZE VASCOLARI – INCREMENTO POSTCARICO Vdx – TENDENZA SCOMPENSO dx

19. Fisiopatologia Sebbene la IAP sia una patologia intrinseca del circolo polmonare, i sintomi e la prognosi sono strettamente dipendenti dal grado di compenso del ventricolo destro. La disfunzione ventricolare destra causata dall’afterloadmismatche/o dall’esaurimento dei meccanismi di compenso del miocardio ventricolare rappresenta la principale causa di morte nei pazienti con IAP severa. L’aumento cronico dei valori di pressione nella circolazione polmonare determina alterazioni morfologiche, strutturali e funzionali che coinvolgono sia il ventricolo destro sia il ventricolo sinistro.

20. Le alterazioni strutturali delle sezioni destre

21. Le alterazioni strutturali delle sezioni sinistre • Volumi ridotti e ventricolo marcatamente distorto • Ridotto riempimento diastolico • Diminuzione del gradiente pressorio di perfusione coronarica che può compromettere la fisiologica perfusione coronarica delle pareti del miocardio ventricolare destro.

22. FASE PRECLINICA: progressivo aumento delle RAP, del postcarico del Vdx e della PAP. In questa fase, i cambiamenti strutturali compensatori del Vdx consentono di mantenere un’adeguata portata cardiaca. FASE SINTOMATICA: ulteriore incremento delle RAP dovuto alla progressione delle lesioni ostruttive del circolo polmonare con iniziale esaurimento dei meccanismi di compenso del Vdx. La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi in questa fase. FASE TERMINALE: Il Vdxnon è in grado di mantenere un’adeguata portata cardiaca a riposo e compaiono i segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio.

23. Riassumendo.. Malattia reversibile Normale Malattia irreversibile FATTORI DI RISCHIO E CONDIZIONI ASSOCIATE DANNO VASCOLARE PROGRESSIONE DELLA MALATTIA CTD CHD Ipertensione portale HIV Farmaci e tossine Gravidanza Disfunzione endoteliale ↓NO Sintetasi ↓Produzione PGI2 ↑Produzione trombossano ↑Produzione ET-1 PREDISPOSIZIONE Mutazione BMPR2 Altri fattori genetici Ipertrofia muscolo liscio Disfunzione vascolare della muscolatura liscia Proliferazione avventizia e intimale Adventitia Ipertrofia muscolo liscio Media Trombosiin situ Intima Proliferazione intimale precoce Lesione plessiforme Vasocostrizione Lesione vascolare vanzata

24. Grazie per l’attenzione…

26. L’Endotelina rappresenta il principale mediatore patogenetico Vasocostrizionesiadirettamenteattraversolegamerecettoriale ETB cheindirettamente Proliferazione cellulareazione mitogena su cellule endoteliali,cellule muscolari lisce e fibroblasti InfiammazioneAzionechemiotatticagranulocitineutrofili, Amplificazionecitochineinfiammatorie (IL-6, IL-8, TNFα) recettore ETB Monociti, Aumentatapermeabilità vascolare (recettori ETA)promozione adesione cellulare Fibrosiproliferazione dei fibroblasti,aumentataproduzioneproteine matrice extracellulare Ipertrofiaarterie distali polmonari (<500 μm diametro) alterazioni della parete vasale proliferazione intimale, ipertrofia della media ed ispessimento avventiziale