第十一章 非线性药物动力学

1. 第十一章 非线性药物动力学 • 第一节 概述 • 第二节 非线性药物动力学方程 • 第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系 及参数计算

2. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 • 线性药物动力学基本特征： 血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。 • 线性药物动力学的基本假设 (1) 吸收速度: 零级或一级速率过程; (2) 药物分布相：很快完成(与消除相相比); (3) 药物体内消除：属一级速率过程。

3. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 药物转运的速度过程

4. Vm C lg C C0 lg C0 -k -k/2.303 消除速度常数（-dC/dt） t t Km 血药浓度(mg/ml) 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 药物转运的速度过程

5. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象

6. t1/2 AUC k X0 X0 X0 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 • 非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象 • 线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关 注：图中实线表示非线性，虚线表示线性

7. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象 引起非线性药物动力学的原因 • 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 • 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。 • 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。 • 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。

8. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象

9. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学现象

10. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 二、非线性药物动力学的特点 • 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 • 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大 • AUC和C与剂量不成正比 • 其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能会受到合并用药的影响 • 代谢物的组成和比例受剂量的影响

11. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 二、非线性药物动力学的特点

12. 第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 三、非线性药物动力学的识别 静脉注射(高、中、低三个剂量), 得到不同剂量在各个取样点的血药浓度-时间对应数据。 (1) 血药浓度-时间曲线, 三条曲线相互平行表明在该剂量范围内为线性过程；反之为非线性过程。 (2) 每个血药浓度值除以相应的剂量, 将这个比值对t作图, 若所得的曲线明显不重叠  存在某种非线性。 (3) AUC 分别除以相应的剂量, 如果所得各个比值明显不同, 则可认为存在非线性过程。 (4) 将每个浓度-时间数据按线性模型处理, 计算各个动力学参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变, 则可认为存在非线性过程。

13. 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 一、Michaelis-Menten方程 米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。 Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速率； Km：药物在体内的消除速度为Vm一半时的血药浓度。

14. 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 一、Michaelis-Menten方程 非线性动力学过程 • 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。 • 特定的酶或载体参与, 专属性强, 参与的酶或载体数量有限。 • 反应物量增加到一定程度时, 形成反应能力饱和。 • 药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参与。

15. -dC/dt 零级动力学 一级动力学 Km C 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 二、Michaelis-Menten方程的动力学特征 为零级速率过程 为一级速率过程

16. 第十一章 非线性药物动力学 第二节 非线性动力学方程 二、Michaelis-Menten方程的动力学特征 设：Km = 10 mg/ml, Vm = 2 mg/ml.h

17. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 一、血药浓度与时间关系 积分 t = 0 时，C = C0 整理 常用对数

18. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm 瞬时速度以平均速度表示 C以平均血药浓度C中表示 1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。 回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。

19. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：

20. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm

21. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 1.以血药浓度变化率求Km和Vm Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mL•min)

22. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm 单纯非线性消除符合单室模型特征的药物血药浓度-时间方程: 曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可得时间为零时的截距lnC0*：

23. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm 因 C0 »C： 故C0 – C  C0 Vm=斜率 × Km

24. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 Eg. 某药具单室模型和单纯非线性消除，静脉注射得数据 求该药非线性消除动力学参数Km及Vm.

25. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 (1)

26. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 (1) Y=2.49X+0.25， r = 0.9998

27. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 (2) Vm=斜率 × Km

28. 以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为 以R对R/Css回归，截距为 ，斜率为 Km 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm （1）

29. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm （2）直接计算： R1和R2分别为给药速度 Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度

30. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm Eg.3 一患者服用苯妥英钠，每天给药150mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者的苯妥英钠的Km和Vm值。 欲达到稳态血药浓度为11.3mg/L时，每天服用剂量？

31. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算 3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm

32. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （二） 生物半衰期 C = 1/2C0 (1) Km >> C0，血药浓度很小 (2) C0 >> Km，血药浓度较高

33. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （二） 生物半衰期 具非动力学特征的药物，Vm=200mg.h-1

34. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （三）清除率 单纯非线性过程消除的药物，清除率定义： C升高，Cl变慢。 (1) C >> Km (2) Km >> C 总体清除率与血药浓度成反比 总体清除率与血药浓度无关

35. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （三）清除率 (3) 当一种药物既有线性消除，又有非线性消除 总体清除率与血药浓度有关，血药浓度增加，清除率随之减少。

36. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （四）血药浓度-时间曲线下面积 药物在体内呈单室模型特征，静脉注射后，体内的消除按饱和过程进行，则： (1)Km >> X0/2 (2) X0 /2>> Km

37. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 二、非线性动力学参数的估算 （五）稳态血药浓度 具有非线性药物动力学性质的药物，当多次给药达到稳态浓度时，其消除速度和给药速度（剂量与给药时间的比值）相等。 增加剂量时，稳态血药浓度以高于按比例的增加。 临床上，应引起足够的重视。

38. 第十一章 非线性药物动力学 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。