Monothérapie : réflexion sur le concept

1. Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris

2. Pourquoi reconsidérer le dogmede la trithérapie ? • Durée d’exposition aux ARV sera longue… très longue • Toxicité à long terme des ARV est « temps-dépendante » • Profil de tolérance des ARV récents s’est amélioré mais des inconnues persistent sur le long terme (rein, os, vasculaire, mitochondries, ….) • Stratégies d’interruptions sont… interrompues… jusqu’à nouvel ordre • Faut-il la même puissance antirétrovirale en induction et en maintenance ? • L’arsenal thérapeutique est croissant = pronostic de l’échec virologique en 2010 n’a rien à voir avec celui de 2000 (INTI/ IP/INNTI 2nde génération, anti-intégrase, CCR5…) • La monoclasse permet des options très larges en cas d’échec • Allocation rationnelle des ressources

3. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Nombre à risque : Ritonavir Placebo 543 547 537 538 523 518 511 498 495 484 417 398 328 324 149 149 12 17 D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (1) Patients en échec avancé de bithérapie nucléosidique Ritonavir Placebo Proportion de survie * p = 0,0072 Temps depuis la randomisation (mois) Figure 3. Survie globale (jusqu’à la fin de la période 3)A noter que l’échelle de temps diffère de la figure * p = 0,0105 ** p < 0,0001 Cameron DW et al. Lancet 1998;351:543-9.

4. D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (3) Patients en succès de trithérapie ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: 185-190

5. 50 Événements non liés au SIDA 40 30 Estimation de la probabilité (%) Événements liés au traitement ARV 20 Événements liés au SIDA 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Temps (années) Uncontrolled Viral Replication as a Risk Factor for Non-AIDS Severe Clinical Events in HIV-Infected Patients on Long-Term Antiretroviral Therapy: APROCO/COPILOTE (ANRS CO8) Tristan Ferry, MD, PhD, François Raffi, MD, PhD, Fidéline Collin-Filleul, MD, PhD, Michel Dupon, Pierre Dellamonica, MD, PhD, Anne Waldner, MD, Christophe Strady, MD, PhD, Geneviève Chêne, MD, PhD, Catherine Leport, MD, PhD, and Vincent Le Moing, MD, PhD, and the ANRS CO8 (APROCO-COPILOTE) Study Group D’après Ferry T et al. AIDS 2009;51:407-15.

6. Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (1) • Efficacité virologique maintenue (quid des blips ?) • Efficacité maintenue dans les réservoirs cellulaires et anatomiques • Faciliter l’observance : traitement simplifié • Améliorer la tolérance notamment sur le long terme (toxicité mitochondries et dyslipidémies)

7. Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (2) • Préserver les options futures en cas d’échappement virologique • Préserver les options futures dans la quête du graal (l’éradication) et, en attendant, « primum non nocere » • Réduire, ou plutôt, optimiser les dépenses • Contribuer par l’évaluation au Nord de stratégiesbien plus coût/efficace à l’objectif ONUSIDA/OMS de Traitement Universel dans les pays à ressources limitées

8. Bilan des essais de monothérapie par IP/r IDV/r Kalhert (n = 12) ATV/r ATARITMO (n = 30) ACTG 5201 (n = 34) Karlström (n = 15) IP/r MONARK (n = 136)Campo (n = 6) OK (n = 42)Molto (n = 51)Sprinz (n = 27) MO3-613 ( n = 155) KalMo (n = 60) OK04 (n = 205) Kalesolo (n = 186) MOST (n = 60) DRV/r LPV/r MONOI-ANRS 136 (n = 225) MONET (n = 256)

9. LPV/r Trithérapie 100% Discontinu 80% Sous ttt, ARN-VIH >500 60% Sous ttt, ARN-VIH 50-500 40% 20% Sous ttt, ARN-VIH <50 0 12 24 36 48 0% 0 12 24 36 48 Semaines Semaines Essai OK04 : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48 Pulido F. AIDS 2008;22:F1-F9.

10. Essai KALESOLO : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48 Trithérapie Monothérapie LPV/r Ttt discontinu ARN-VIH < 50 copies/mL ARN-VIH 50-400 copies/mL ARN-VIH > 400 copies/mL ARN-VIH manquant Meynard JL et al. JAC Sept 2010.

11. Essais de monothérapie IP/r en maintenance LPV/r ATV/r IDV/r DRV/r

12. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ? • Impact sur les réservoirs anatomiques ? • Impact sur les réservoirs cellulaires ? • Activation immunitaire a minima ? • Bénéfice en terme de tolérance ? • Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? • Bénéfice en terme d’observance ?

13. 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Les 3 patients en échec de maintenance n’ont pas développé de résistance aux IP et ont resupprimé leur charge virale après réintroduction des INTI (exemple) Patient DO - 10 Réinduction: AZT + 3TC Génotype : pas de mutations Cmin LPV m m 3.81 g/mL 4.40 g/mL ARN VIH c/mL Semaines depuis la randomisation Arribas JP. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; TuPeB4486

14. McKinnon JE et al. AIDS 2006;20:2331-5.

16. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ? • Impact sur les réservoirs anatomiques ? • Impact sur les réservoirs cellulaires ? • Activation immunitaire a minima ? • Bénéfice en terme de tolérance ? • Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? • Bénéfice en terme d’observance ?

17. Essai MOST (Monotherapy Switzerland/Thailand study) : Méthodologie • Critère de jugement principal • Echec du traitement dans le SNC et/ou le compartiment génital :ARN-VIH > 40 copies/mL • PL et prélèvement génital systématiques à S0, S48 et à l’arrêt de l’étude Monothérapie LPV/r 400/100 mg BID (n=29) 60 patients sous trithérapie > 6 mois ARN-VIH < 50 copies/mL depuis ≥ 3 mois Pas d’ATCD d’échec virologique Randomisation 1:1 Trithérapie inchangée (n=31) Etude ouverte, multicentrique, prospective de 96 semaines (durée médiane de suivi = 48 semaines) Switch vers monothérapie proposé à S48 (n=13) Gutmann C et al. AIDS 2010;24:2347-54.

18. Most of MOST is unconvincing… • Un seul des 6 patients dits en échec répondait à la définition préétablie dans l’essai • Ont été assimilés 3 patients dont CV CSF détectable MAIS symptomatologie clinique inhabituelle et aucun stigmate inflammatoire CSF. Ce profil était décrit à l’inclusionchez 3 patients du bras Trithérapie. • Nombre de ponctions lombaires dans bras mono (25/29) >> bras trithérapie (15/31) • Faible valeur prédictive de CV CSF pour neuro/VIH • 2-3/6 patients dits en échec étaient peu observants

19. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ?Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi) • Impact sur les réservoirs anatomiques ?Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??) • Impact sur les réservoirs cellulaires ?Non (ADN proviral dans Monark)

20. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ? • Impact sur les réservoirs anatomiques ? • Impact sur les réservoirs cellulaires ? • Activation immunitaire a minima ? • Bénéfice en terme de tolérance ? • Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? • Bénéfice en terme d’observance ?

21. Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.

22. Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.

23. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ? • Impact sur les réservoirs anatomiques ? • Impact sur les réservoirs cellulaires ? • Activation immunitaire a minima ? • Bénéfice en terme de tolérance ? • Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? • Bénéfice en terme d’observance ?

24. Diminution du risque de lipoatrophie 2.3 kgs p < 0.001 Pourcentage médian de modifications entre l’inclusion et S96 LPV/r masse grasse membres EFV masse grasse membres EFV graisse membres LPV/r masse grasse tronc EFV masse grasse tronc Semaines Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198:234-40.

25. Essai Kalesolo : Sous-Etude DEXAchez 42 patients Meynard JL et al. JAC 2010;65:2436-44.

26. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ? • Impact sur les réservoirs anatomiques ? • Impact sur les réservoirs cellulaires ? • Activation immunitaire a minima ? • Bénéfice en terme de tolérance ? • Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? • Bénéfice en terme d’observance ?

27. 14 12 10 8 6 4 2 0 77 41 73 40 70 37 63 33 60 33 nb. de sujets BL S4 S12 S24 S48 médiane 5 4 4 8 4 6 4 8 4 7 [IQR] [2;9] [1;8] [1;7] [3;12] [1;8] [2;10] [2;9] [3;12] [2;9] [3;12] Wilcoxon test p = 0.18 p = 0.09 p = 0.13 p = 0.03 p = 0.13 14 12 10 8 6 4 2 0 77 41 73 40 70 37 63 33 60 33 nb. de sujets BL S4 S12 S24 S48 médiane 3 2 3 5 2 4 3 6 3 6 [IQR] [1;8] [0;7] [1;6] [2;8] [0;6] [1;8] [0;5] [1;9] [1;5] [2;10] Wilcoxon test p = 0.24 p = 0.03 p = 0.15 p = 0.03 p = 0.01 MONARK : Nombre total de symptômes Auto-déclarés Engendrantun inconfort LPV/r LPV/r + AZT/3TC Spire B et al. Antivir Ther 2008;13:591-9.

28. Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique • Emergence de résistance ?Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi) • Impact sur les réservoirs anatomiques ?Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??) • Impact sur les réservoirs cellulaires ?Non (ADN proviral dans Monark) • Activation immunitaire a minima ? Pas de données • Bénéfice en terme de tolérance ? Oui • Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Pas de données • Bénéfice en terme d’observance ?Neutre, « Pardonnance » moindre ?

29. Allocation des Ressources • France : • 60 000 patients éligibles/ 85 000 patients sous ARV • 40 000 patients sous Monothérapie IP/r • 16 Euros/jour = 5840 Euros/an • 5 % de ré-intensification (11, 680 M Euros/an) Economie Annuelle = 222 000 000 Euros/an

30. Avantages démontrés Efficacité virologique maintenue Emergence de mutations de résistance très rare Re-suppression de la CV à la réintroduction des INTI en cas d’échappement Efficacité immunologique maintenue Efficacité dans le sperme et sur l’ADN-VIH intracellulaire Moindre risque de lipo-atrophie Moindre coût Inconvénients ? Blips plus fréquents avec conséquences potentielles surla résistance et les réservoirs non démontrées Pardonnance moindre ? Peu de données sur les réservoirs Bilan des essais de monothérapie par IP/r

31. Intérêts et limites des résultats des Essais Comparatifs disponibles • Durée de suivi maximale de 96 semaines • Nucléosidiques divers y compris analogues thymidiniques Mais aussi : • Dans les essais de maintenance, sélection de patients sans intolérance aux nucléosidiques Poursuivre les essais thérapeutiques : DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en Afrique, PRIMEVA

32. MERCI !