VIH et santé rénale

1. VIH et santé rénale Dr Patrice JunodClinique médicale l’Actuel Cette activité est soutenue par une subvention éducative de:

2. Élaboration du programme Élaboration du contenu principal Collaborateurs au contenu Anita Rachlis Ali Zahirieh David Fletcher Gord Arbess Jean-Guy Baril Mélanie Hamel Brian Conway Chris Fraser Marianne Harris Christine Hughes Patrice Junod Marek Smieja Graham Smith Rachel Therrien Alice Tseng Sharon Walmsley Médecin consultant Linda Robinson

3. Déclaration relative aux conflits d’intérêts Ce programme a été élaboré avec l’aide de consultants grâce à une subvention à la formation de Janssen Inc. Les membres du groupe d’élaboration du programme ont reçu une compensation financière pour élaborer et présenter ce programme.

4. Divulgations • Abbvie • Gilead • Janssen • Merck • ViiV

5. Discuter des risques différentiels des effets toxiques des inhibiteurs de la protéase sur la fonction rénale Dresser la liste des tests de laboratoire sur la fonction rénale les plus pertinents cliniquement et à quelle fréquence ils devraient être exécutés Discuter d’un outil pratique de la diminution de la fonction rénale Appliquer ces connaissances à l’aide des exemples interactifs de cas de patients Objectifs

6. Contexte : le VIH et le rein

7. À l’ère des traitements antirétroviraux, la maladie rénale est une complication importante de l’infection par le VIH1. Dans une étude rétrospective menée auprès de 487 sujets consécutifs porteurs du VIH et présentant une fonction rénale normale, la prévalence initiale des maladies rénales chroniques (MRC) était de 2 %2. Au terme d’un suivi de 5 ans, 6 % des sujets avaient développé une MRC. En analyse multivariée, l’âge avancé était un facteur prédictif de la MRC dans cette cohorte. La maladie rénale chez le patient séropositif 1 Gupta SK, et al. Clinical Infectious Disease 2005;40:1559-1585.2 Gupta SK, et al. Clinical Nephrology 2004;61:1-6.

8. L’éventail des maladies rénales observées chez les patients infectés par le VIH regroupe : la néphropathie liée au VIH (HIVAN) la néphropathie à complexes immuns la néphropathie médicamenteuse la néphropathie liée à des comorbidités diabète, hypertension et co-infection par des virus de l’hépatite La maladie rénale chez le patient séropositif Wyatt CM. AJM 2007;120:488-49.

9. Facteurs de risque de maladies rénales chez les patients séropositifs Origineethnique Antécédentsfamiliaux Âge Risque de MRC VIH Hypertension Médicaments Nephrotoxiques Diabète = modifiables = non modifiables Hépatite C Gupta SK, et al.Clinical Infectious Disease 2005;40:1559-1585.

10. Prévalence de 3 à 15 % Race et autres facteurs génétiques Hypertension Diabète Infection par le virus de l’hépatite C Baisse du nombre de CD4 Augmentation de la charge virale Médicaments néphrotoxiques La maladie rénale chronique et le VIH

11. Médications et la maladie rénale TMP/SMX: trimethoprim and sulfamethoxazole Adpté de: Guo X, Nzerue C. Cleve Clin J Med 2002;69:289-312.

12. L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est plus fréquente chez les porteurs du VIH. La maladie rénale chronique (MRC) est plus fréquente chez les porteurs du VIH. La protéinurie est plus fréquente chez les porteurs du VIH. Le dysfonctionnement tubulaire proximal est plus fréquent chez les porteurs du VIH. Le VIH et le rein

13. Classification de la MRC Levey A. KI 2010;80: 17.

14. Taux de filtration glomérulaire (TFG) Protéinurie Fonction tubulaire proximale Trois paramètres importants

15. Taux de filtration glomérulaire (TFG) Protéinurie Fonctiontubulaireproximale Trois paramètres importants

16. Norme de référence : clairance de l’inuline clairance de l’iothalamate Iohexol « Méthodes pratiques » créatinine sérique collecte urinaire de 24 h pour évaluer la clairance de la créatinine (fastidieux!) équations, équations, équations Comment mesure-t-on le TGF?

17. Créatinine sérique Métabolisme de la créatinine dans les muscles squelettiques et à partir de l’apport alimentaire en viande Production liée à la masse musculaire Âge, poids, sexe, amputations et prise de corticostéroïdes Influence modeste de l’alimentation Filtration par le glomérule et sécrétion par le tubule proximal Augmentation de la sécrétion proportionnelle à la réduction du TFG Possibilité que la créatinine n’augmente pas avant une baisse de 50 % du TFG Sécrétion inhibée par certains médicaments, dont la cimétidine, le triméthoprime, la dapsone et le cobicistat Variations pour chaque personne et inter-laboratoires considérables Variations pour chaque personne de 7 %-20 % Étalonnage intra-laboratoires médiocre, surtout en ce qui concerne les TFG élevés Évaluation de la fonction rénale Krop JS, et al.Arch Intern Med 1999;159:1777-1783. Coresh J, et al.Am J Kidney Dis 2002;39:920-929.

18. Taux de créatinine sérique de 110 μmol / l

19. Un taux de créatinine sérique identique correspond à des TFG très différents chez ces deux personnes. Taux de créatinine sérique de 110 μmol / l 140 ml/min 40 ml/min

20. ClCr = poids x (140 – âge) / (Cr sérique x 49)* Estime la clairance de la créatinine (ClCr), pas le TFG Formule dérivée d’une étude menée auprès de 249 anciens combattants canadiens hospitalisés, de race blanche, qui présentaient 2 mesures similaires de la ClCr par collecte urinaire de 24 h Formule validée pour l’adaptation posologique des médicaments (à la fonction rénale) Équation de Cockcroft-Gault * X 0.80 si genre féminin

21. TFG-MDRD (ml/min/1,73 m2) = 175 x [Cr sér. (µmol/l)/88,4]-1,154 x (âge)-0,203 x (0,742 si sujet de sexe féminin) x (1,21 si sujet afro-américain) Estime le taux de filtration glomérulaire Formule dérivée de l’étude de 1 070 personnes atteintes d’une MRC de stade avancé 60 % des hommes, 88 % de personnes de race blanche et 6 % des personnes atteintes de diabète sucré Équation MDRD

22. La plus récente des trois équations Fondée sur une relation non linéaire Estime avec une plus grande exactitude le TFG chez les personnes présentant une MRC légère Correspond au pronostic du patient Équation CKD-EPI TFG estimé et mesuré, en ml/min/1,73 m2 Sous-estimé Surestimé CKD-EPI TFG estimé, en ml/min/1,73 m2 Levey et al.Ann Intern Med 2009;150: 604-612.

23. Taux de filtration glomérulaire (TFG) Protéinurie Fonctiontubulaireproximale Trois paramètres importants

24. Valeurs normales protéinurie < 150 mg/j albuminurie < 30 mg/j Stratégies de dosage : Test sur bandelette Mesure SEULEMENT l’albumine à une CONCENTRATION > 300 mg/l Collecte urinaire de 24 heures Utile si la collecte urinaire d’un patient est « complète » Mesure ponctuelle du rapport albumine/créatinine (ou protéine/créatinine) urinaire Peut accroître la sensibilité de détection de la protéinurie sans trop d’inconvénients Dosage de la protéinurie

25. Un homme produit normalement environ 15 mmol de créatinine/jour. Une femme produit normalement environ 10 mmol de créatinine/jour. Le rapport protéine/créatinine (RPC) ou albumine/créatinine (RAC) indique la quantité de protéine/albumine par mmol de créatinine. Ainsi, en multipliant le RAC par 10 (chez la femme) ou par 15 (chez l’homme), on obtient une estimation de l’excrétion d’albumine du sujet sur une période de 24 h (il en va de même pour le RPC). Aspect pratique

26. Marqueur de risque accru d’événements cardiovasculaires Risque accru de progression de la MRC (notamment si > 1 g/jour protéine ou 200mg/jour en albumine) Incidences de la protéinurie

27. Taux de filtration glomérulaire (TFG) Protéinurie Fonctiontubulaireproximale Trois paramètres importants

28. « Réabsorption » Eau Électrolytes Bicarbonate Glucose Protéines filtrées Sécrétion Anions/cations organiques Médicaments Sous-produits métaboliques Créatinine tube contourné distal (5 %) tube contourné proximal (65 % à 70 %) Fonctions tubulaires Évacuation du sang filtré (artérioleefférente) Glomérule Diurétiques thiazidiques Tube collecteur (1% à 2 %) Arrivée du sang non filtré (artérioleafférente) Aldostérone Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique K+ – diurétiques épargneurs de potassium et antagoniste du récepteur minéralocorticoïde Segment descendant épais Diurétiques de l’anse Cortex Substancemédullaire Artère rénale Segment ascendant épais Rein Urine Cortex Veine rénale Anse de Henle (25 %) Substance médullaire Ernst M, Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-2164.

29. tube contourné distal (5 %) tube contourné proximal (65 % à 70 %) Fonction tubulaire proximale Évacuation du sang filtré (artérioleefférente) Glomérule Diurétiques thiazidiques Tube collecteur (1% à 2 %) • Réabsorption des protéines • Réabsorption du phosphate • Réabsorption du glucose • Réabsorption des acides aminés • Sécrétion de créatinine • « Réabsorption » du bicarbonate Arrivée du sang non filtré (artérioleafférente) Aldostérone Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique K+ – diurétiques épargneurs de potassium et antagoniste du récepteur minéralocorticoïde Segment descendant épais Diurétiques de l’anse Cortex Substancemédullaire Artère rénale Segment ascendant épais Rein Urine Cortex Veine rénale Anse de Henle (25 %) Substance médullaire Ernst M, Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-2164.

30. Des signes d’atteinte tubulaire proximale Urine : glycosurie en l’absence de diabète protéinurie non liée à une albuminurie mesurer l’albuminurie et la protéinurie excrétion urinaire élevée de β2-microglobuline signe de nécrose tubulaire aiguë (cylindres hématiques granuleux) Sérum : acidose métabolique à trou non anionique et hausse de la créatinine hypophosphatémie et excrétion urinaire élevée de phosphate calculer l’excrétion fractionnelle de phosphate* (PO4 urinaire/Cr urinaire) / PO4 sér./Cr sér.) Anormal = > 10 % en cas d’hypophosphatémie « Querecherchez-vous? »

31. Cohorte de l’Aquitaine Analyse transversale d’une cohorte de 399 patients Prévalence globale élevée du DTP : 6,5 % Maladie rénale de stade 1 ou 2 : 29,6 % Maladie rénale de stade 3 à 5 : 5,3 % Risque accru de dysfonctionnement tubulaire proximal (DTP) en présence d’infection par le VIH et d’un traitement antirétroviral F-A Dauchy et al. Kidney International 2011;80:302-309.

32. L’analyse multivariée a mis en évidence des associations de facteurs indépendants Âge (RC = 1,28 par tranche additionnelle de 5 ans) TDF (RC = 1,23 par année) ATZ (RC = 1,28) Les anomalies tubulaires primaires, même graves, peuvent passer inaperçues et entraîner une réduction du TFG. Un dépistage précoce est essentiel pour les éviter. Risque accru de dysfonctionnement tubulaire proximal (DTP) en présence d’infection par le VIH et d’un traitement antirétroviral F-A Dauchy et al. Kidney International 2011;80:302-309.

33. Lignes directrices

34. Lignesdirectrices de l’IDSA : Évaluation et surveillance de la MRC chez les patients infectés par le VIH Le dépistage de maladies rénales doit être effectué chez tous les patients qui reçoivent un diagnostic d’infection à VIH. Estimation de la fonction rénale Dépistage de la protéinurie Test sur bandelette, rapport protéines/créatinine ou rapport albumine/créatinine? En l’absence de signes de maladie rénale à l’évaluation initiale, les patients à risque élevé de néphropathie protéinurique devraient subir un test de dépistage annuel. Personnes d’origine afro-américaine Numération des CD4+ < 200 ml ou taux d’ARN du VIH > 4 000 copies/ml Diabète sucré Hypertension Co-infection par le virus de l’hépatite C Les patients qui ne présentent pas de facteurs de risque de maladie rénale doivent faire l’objet d’un suivi clinique et être réévalués en cas de signes et de symptômes ou en fonction des événements cliniques. Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005;40:1559-1585.

35. Recommandations de l’IDSA relatives àl’évaluationinitiale Détermination du TFG initial : Le dépistage de maladies rénales doit être effectué chez tous les patients qui reçoivent un diagnostic d’infection à VIH, au moyen d’une analyse de la protéinurie et d’une estimation de la fonction rénale. Dépistage annuel : En l’absence de signes de protéinurie à l’évaluation initiale, les patients à risque élevé de néphropathie protéinurique devraient subir un test de dépistage annuel. La fonction rénale doit être estimée annuellement afin d’évaluer les changements survenus au fil du temps. Consultation en néphrologie : Des évaluations complémentaires et l’orientation vers un néphrologue sont recommandées chez les patients présentant une protéinurie de stade ≥ 1 au test sur bandelette ou un TFG < 60 ml/min/1,73 m2. Gupta SK, et al.Clinical Infectious Disease 2005;40:1559-1585.

36. Recommandations du DHHS Tableau 3. Calendrier de surveillance en laboratoire des patients avant et après le début d’un traitement antirétroviral (TARV)a Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services des États-Unis. Lien d’accès : http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/Adultand

37. Calculs rénaux Maladie rénale chronique (MRC) Nouvelles données

38. Les calculs rénaux sont un facteur de risque de MRC. L’urolithiase est un effet secondaire bien connu de l’indinavir. On pense qu’elle découle de la cristallisation du médicament dans l’urine. L’urolithiase est aussi associée à l’atazanavir (ATV). Étiologie probablement similaire Calculs rénaux Hamada et al. Clin Infect Dis, 2012

39. Analyse d’une cohorte de 1 240 patients ATV/r (n = 465) et autres inhibiteurs de la protéase (IP) (n = 775) Formation de calculs rénaux chez 31 patients traités par ATV/r (6,7 %) et 4 patients (0,52 %) prenant d’autres IP. Le risque était 10 fois plus élevé dans le groupe recevant l’ATV/r. Les patients traités par ATV/r présentaient un TFGe réduit. Cette réduction du TFGe a été attribuée à la présence de calculs rénaux. L’ATV et les calculs rénaux : Hamada et al. Hamada et al. Clin Infect Dis, 2012

40. L’ATV et les calculs rénaux : Rockwood et al. • Le taux d’événements est demeuré significativement plus élevé dans la cohorte ATV, après ajustement pour l’exposition antérieure à l’ATV et à l’IDV. • Les patients traités par ATV/r ayant développé des calculs rénaux présentaient des taux de bilirubine significativement plus élevés que les patients traités par ATV/r n’ayant pas développé de calculs rénaux. • Au début de l’étude, 42 % des patients traités par ATV/r ayant développé des calculs rénaux étaient atteints d’insuffisance rénale chronique p/r à 4,5 % des patients recevant le même traitement mais n’ayant pas développé de calculs rénaux. Rockwood N, et al. 17e conférence annuelle de la BHIVA, Bournemouth, 2011, résumé O4.

41. Insuffisance rénale * Ajustéselon le sexe, l’âge au début du traitementantirétroviralhautementactif (TARHA), l’origineethnique, le TFGe initial, la numération des CD4 initiale, la charge viraleinitiale, le taux d’antigène HBs, l’exposition antérieure au TDF et à l’IDV et la duréetotale de l’exposition au TDF. Au cours des 12 premiers mois, 49 % des sujets ayant développé une insuffisance rénale s’étaient rétablis (TFGe > 60 ml/min/1,73 m2). Rockwood et al., J Antivir Antiretrovir 2012, 4:2 Rockwood N, et al. J Antivir Antiretrovir 2012;4:21-25.

42. ACTG 5202 : clairance de la créatinine Clairance médiane de la créatinine : ATV/rp/r à ÉFV ** * p = 0,001 p/r à ATV/r ** p < 0,001 p/r à ATV/r * Semaine 48 Modification de la valeur médiane de la créatinine calculée p/r à la valeur initiale (ml/min) Semaine 96 ATV/r ÉFV ATV/r ÉFV +ABC/3TC +TDF/FTC n 338 287 377 330 360 327 394 352 Daar et al.Ann Intern Med, 2011

43. Maladie rénale chronique (MRC) et exposition aux antirétroviraux (ARV) Incidence de la MRC pour chaque année d’exposition additionnelle Suivi d’une durée moyenne de 3,7 ans n = 6 843 Adapté de Mocroft et al. AIDS, 2010

44. Cohorte de 49 734 patients Première analyse centrée sur les patients dont la fonction rénale était normale au départ (n = 22 603) TFGe > 90 ml/min/1,73 m2 Suivi jusqu’à confirmation d’un : TFGe ≤ 70 ml/min/1,73m2 TFGe ≤ 60 ml/min/1,73m2 ou dernier TFGe disponible L’ARV et l’insuffisance rénale :la cohorte D:A:D Ryom et al. Présentation d’affiche, CROI, 2012

45. n = 22 603 Suivi de 4,5 ans 468 patients (2,1 %) ont progressé vers un TFGe ≤ 70 taux d’incidence de 4,78/1 000 années-patients 131 patients (0,6 %) ont progressé vers une MRC taux d’incidence de 1,33/1 000 années-patients Équivaut à une réduction annuelle d’au moins 4 à 5 ml/min Cohorte D:A:D : résultats MRC = maladie rénale chronique Ryom et al. Présentation d’affiche, CROI, 2012

46. Taux d’exposition aux ARV de patients ayantprogressé d’un TFGec > 90 vers un TFGce < 70 (analyse ajustée) Abacavir Lopinavir/r Ténofovir Atazanavir/r ceGFR<70 adjusted IRR (95% CI) Jamais exposés Traités < 12 mois Non traités < 12 mois Traités > 36 mois Traités de 24 à 36 mois Non traités > 12 mois Traitésde 12 à 24 mois Exposition actuelle aux ARV Ryom et al. Présentation d’affiche, CROI, 2012

47. Collaboration pancanadienne des cohortes observationnelles (CANOC) Délaiavant l’altération du TFGe n = 965 Adapté de Hosein et al. Présentation d’affiche, IAS, 2011

48. ÉtudeEuroSIDA : Risque de maladierénalechronique • Analyse des patients avec ≥3 mesures creatiniques + poids (2004) • 6,842 patients ; 21,482 personnes-années de suivi • Définition de la MRC (DFGe de Cockcroft-Gault) • Si DFGe ≥60 mL/min/1.73 m2, chute <60 • Si DFGe <60 mL/min/1.73 m2, chute de 25% • 225 (3.3%) ont progressé vers une MRC Exposition cumulative aux ARVs et risque de MRC Facteurs de risque du TDF: âge, HTN, HCV, baisseDFGe , taux bas de CD4+ Kirk O, et al. 17th CROI; San Francisco, CA; February 16-19, 2010. Abst. 107LB.

49. 143 127 86 67 21 31 20 23 34 35 20 19 29 25 11 18 55 67 48 21 0-1 0-1 0-1 0-1 1-2 1-2 1-2 1-2 2-3 2-3 2-3 2-3 >3 >3 >3 >3 Not started Not started Not started Not started ÉtudeEuroSIDA: Taux brut d'incidence de la maladie rénale chronique et l'exposition croissante aux ARVs N AVEC MRC 10 Tenofovir Indinavir Atazanavir Lopinavir/r Incidence par 100 PYFU (95% CI) 1 .01 Années d’exposion aux ARVs MRC, confirmée (persistante pendant> 3 mois) diminution des eGFR ≤ 60 mL/min/1.73m2 si eGFR au départ > 60 mL/min/1.73m2 ou si baisse confirmée de 25% si eGFR au départ ≤ 60 mL / min / 1.73m2 Kirk, CROI 2010; 107LB.

50. 1- Algorithme Néphropathie Comité consultatif sur la prise en charge clinique des personnes vivant avec le VIH 2- Algorithme de la prise en charge de la santé rénale Comité National de développement - Initiative de Janssen Algorithme