UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA INTERNATO DE PRÁTICAS EM PEDIATRIA HRAS/HMIB

1. UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIAINTERNATO DE PRÁTICAS EM PEDIATRIAHRAS/HMIB Apresentação: Patrícia B.M. Castro, Helena Araújo Lapa; Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso e Thales da Silva Antunes Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 14 de março de 2014 Caso Clínico Perfuração intestinal espontânea idiopática em um recém nascido pré-termo extremo

2. Dda Helena, Dda Sarah, Dra. Patrícia, Ddo Thales e Dda Danielle

3. Mãe: 22 anos • G1P0C0A0 • Sem relatos ou evidências de infecção materna durante a gestação. • Sorologias maternas para HIV e sífilis na admissão: NR • Realizou 3 consultas pré-natais. • Tipo sanguíneo: O negativo. Descrição do caso Data do parto: 29/01/14 (HRSM) IG: 27s+5d Peso 1000g Parto transvaginal, sexo feminino, gestação única 36cm de estatura e 24cm de PC Líquido amniótico claro Amniorrexe de 11 horas Ao nascer: Apgar 7/9, hipotônica Foi reanimada

5. Evolução do caso • Com 8h de vida foi transferida para Sobradinho. • Há relato de leucocitose materna com desvio à esquerda (valores não encontrados no prontuário eletrônico) no mesmo dia do parto. • A RN permaneceu em ventilação mecânica e dieta zero. • Os exames laboratoriais estavam normais. • Foi submetida à radiografia de tórax, que não evidenciou alteração. Dieta zero, com sonda orogástrica fechada, recebeu vitamina K, além da vacina anti-hepatite B e nitrato de prata. Recebeu uma dose de surfactante. Foi submetida a catateterismo de veia umbilical. Foi assumida sepse precoce e iniciado esquema de ampicilina 100mg 2xdia e gentamicina 5mg de 48/48h.

6. Evolução do caso • A radiografia com 50 horas de vida apresentou pneumoperitônio e infiltrado pulmonar bilateral (vide RX de abdomen total a seguir). • O RN foi colocado novamente em ventilação mecânica, sendo introduzido o metronidazol, dopamina 5mcg/kg/min e tracionado PICC. • Apresentou sangramento vermelho vivo na sonda orotraqueal. • Foi diagnosticado quadro de anemia, sendo indicada a reposição de concentrado de hemácias. • Com 3 dias de vida, apresentou icterícia (++/4+ zona IV de Kramer). • A sonda orogástrica apresentava, ainda, rajas de sangue vermelho vivo. Iniciada dieta enteral mínima (2ml), com 19 horas de vida, além de aminofilina. Apresentou episódios de hipotermia. Diurese positiva, porém sem eliminação de mecônio. A dieta enteral mínima foi suspensa 24h após a introdução, devido à distensão abdominal. Foi retirado o cateter umbilical e introduzido cateter central de inserção periférico (PICC), pois apresentava halo avermelhado ao redor do coto umbilical. Com 47 horas de vida, foi extubada e deixada sob ventilação não invasiva. Não apresentou evacuação nas primeiras 48 horas.

8. Evolução do caso • Após reavaliação pela Cirurgia Pediátrica foi decidida abordagem cirúrgica da perfuração intestinal. • Com 97 horas de vida foi submetida à laparotomia exploradora, que evidenciou perfuração intestinal em íleo distal a 10 cm da válvula ileocecal, sendo considerado como provável causa o íleo meconial. • A cirurgia transcorreu sem complicações. • Foi então realizada a enterectomia de cerca de 2cm, incluindo o local da perfuração, com enteroanastomose término-terminal íleo-ileal. • Laudo: segmento de intestino delgado exibindo edema, vasocongestão acentuada e processo inflamatório agudo; presença de células ganglionares em plexos nervosos • Não foram evidenciadas outras alterações intra-abdominais. Com 75 horas de vida foi transferida para o HRAS/HMIB. O abdome permanecia globoso, distendido, e o peristaltismo estava ausente. Foi avaliada de imediato pela cirurgia pediátrica, que optou por abordagem clínica. Foi submetida a fototerapia contínua. Foi diagnosticada com persistência do canal arterial (PCA), com repercussão hemodinâmica, porém, após avaliação, a equipe decidiu que não havia condições clínicas para o início da terapia.

9. Evolução do caso • 9º dia: ecografia cerebral evidenciou dilatação ventricular esquerda de 7mm e Infarto Hemorrágico parieto-occipital a direita (hemorragia grau IV)(vide imagem a seguir) • 10º dia: apresentou evacuação e SOG sem débito. • - Repetido ecocardiograma, que evidenciou PCA de 3,8mm com shunt E/D e fluxo reverso na Ao descendente, além de dilatação de AE, relação Canal Arterial/ramo esquerdo AP = 1,1. • - Foi realizada ainda radiografia de tórax mostrando imagem com aspecto de displasia broncopulmonar (vide RX de tórax a seguir). Com 103 horas de vida, apresentou episódio de sangramento vermelho vivo de grande monta no aspirado do tubo orotraqueal, sendo então prescrito plasma e hemácias. 5º dia: os antibióticos foram trocados por vancomicina e TazocinR. 6º dia: realizado novo ecocardiograma que evidenciou PCA de 3,8mm com shunt E/D e forame oval patente (FOP). 8º dia: apresentou melhora da hemorragia pulmonar. Foi introduzida nutrição parenteral total (NPT) e mudança de fototerapia dupla para única.

10. Ecografia cerebral Hemorragia intraventricular Grau III 13,5mm VE VD Margotto, PR Infarto hemorrágico periventricular a direita Margotto, PR Escape diastólico-PCA Margotto, PR

12. Evolução do caso • 15º dia: apresentou melhora do estado geral e do padrão respiratório, sendo então realizada progressão lenta da dieta. • - Estava previsto a prescrição de Ibuprofeno no dia seguinte se seguisse com boa digestibilidade. • 16º dia: apresentou um episódio de vômito esverdeado, em moderada quantidade, sem outras intercorrências, sendo então suspensa a dieta. • 17º dia: apresentou pequena quantidade de secreção esverdeada em SOG. Aguardado melhor momento para iniciar ibuprofeno. • 18º dia: SOG com débito de 5ml de secreção verde clara em 24 horas. Dieta reiniciada. 11º dia: suspensa a dieta, devido saída de secreção marrom, evoluindo para esverdeada, na SOG, além de aspirado orotraqueal com saída de secreção amarelada e sanguinolenta. - Foi suspensa a fototerapia. 12º dia: sonda orogástrica sem débito, com eliminações fisiológicas presentes. 13º dia: reintroduzida a nutrição enteral. 14º dia: radiografia de tórax mostrou presença de infiltrado inalterado, porém com melhora da hiperinsuflação pulmonar.

13. Resultados de exames Hemocultura do dia 05/02/2014: Pseudomonas aeruginosa multissensível, sensível a piperacilina-tazobactam.

14. DISCUSSÃO

15. Perfuração Intestinal Espontânea (PIE) É uma rara entidade, de etiologia ainda desconhecida. Sendo uma patologia que se apresenta com necrose e perfuração focal de um pequeno segmento de intestino delgado (mais comum), geralmente distal, em intestino de aspecto normal, sem características macro ou microscópicas de enterocolite necrosante. Epidemiologia: A incidência global em recém-nascidos de extremo baixo peso (≤1000g) é estimada em 5% a 6%. Os recém-nascidos são de extremo baixo peso (~700 g) e prematuros (~25 semanas). O local de acometimento mais frequente é o íleo terminal (devido à vascularização específica) e, secundariamente, o cólon transverso e o cólon descendente.

16. Perfuração Intestinal Espontânea - Etiologia Ventilação mecânica por máscara; Doença da membrana hialina; Uso de cateter de artéria umbilical (formação de trombos e liberação sob a forma de pequenos êmbolos); Defeitos congênitos da musculatura intestinal; Episódios de hipoxia e isquemia (hipoperfuração intestinal transitória, ulceração de mucosa e submucosa, necrose transmural e perfuração); Indometacina; ibuprofeno oral Uso de dexametasona precoce no tratamento da displasia broncopulmonar (aumenta o risco em 12,3 vezes mais(Gordon et al, 1999) Pré-eclâmpsia:risco de 13,5 (1,82-65,1) (Yilmaz et al, 2013) Corioamnionite subclínica/Candida; Staphylococcuscoagulase-negativo.

17. Perfuração Intestinal Espontânea - Clínica O início dos sintomas usualmente ocorre no começo da segunda semana de vida Os recém-nascidos têm melhores condições clínicas que aqueles com enterocolite necrosante. A distensão abdominal é o sinal mais comum e precoce.

18. Perfuração Intestinal Espontânea - Indometacina A indometacina age inibindo a síntese das prostaglandinas, sendo utilizado no fechamento do ducto arterial; Em um estudo realizado por Rajan Wadhawan et al, verificou-se que, a indometacina usada para tratar a persistência do canal arterial (PCA), aumentou o risco de PIE (OR ajustada:1,61;IC a 95%:1,25-2,08) Em contrapartida, a indometacina de uso profilático para a prevenção da hemorragia intraventricular e o corticosteróide pré-natal não se associaram a PIE; A razão para esta diferença não está clara; no entanto, a administração de indometacina na PCA hemodinamicamente significativa pode piorar o já comprometido fluxo sanguíneo intestinal. Attridge et al relataram que a associação de PIE com PCA e o uso de drogas vasoativas durante os primeiros dias de vida, dá mais apoio à possibilidade de hipoperfusão intestinal; Outro fator é que a dose de indometacina utilizada para tratar PCA é maior que a dose usada na profilaxia da hemorragia intraventricular, o que possibilita esses resultados.

19. Regressão logística: Odds ratio ajustada para PIE versus não PIE:(sepse precoce (early onset sepsis), esteróide pós-natal e Centro foram também incluídos no modelo de regressão logística) Wadhawan et al,2013 Observem que o sexo masculino, uso de antibióticos no pré-natal e indometacina para o tratamento da PCA associaram-se significativamente com PIE

20. Regressão logística: Odds ratio ajustada para deficiente neurodesenvolvimento/morte (esteróide pós-natal e o Centro foram incluídos também no modelo de regressão logística) Wadhawan et al,2013 Observem que a PIE, sexo masculino, Apgar de 5min<3, severa hemorragia intraventricular, cirurgia para a PCA, Educação materna com menos horasd, Displasia broncopulmonar e Leucomalácia periventricular (PVL) associaram-se ao deficiente neurodesenvolvimento

21. Perfuração Intestinal Espontânea - Neurodesenvolvimento • A PIE associou-se independentemente com o aumento do risco de morte e deficiente neurodesenvolvimento (OR ajustada: 1,85; IC a 95%:1,32-2,60) e deficiente neurodesenvolvimento nos sobreviventes (OR ajustada:1,75;IC a 95%:1,20-2,55) (Wadhawan et al,2013)

22. Perfuração Intestinal Espontânea – Ibuprofeno oral • Tatli et al (2004), descreveram dois casos de PIE em RN sob o uso de ibuprofeno oral (um RN de 29 semanas fez uso de ibuprofeno oral profilático e o outro, de 30 semanas, usou a medicação aos 2 dias, devido a uma PCA de 2mm). • Mecanismo provável: -por via oral, a administração de de indometacina causou perfuração intestinal via inibição local da síntese de prostaglandinas (segundo Alpan, 1985) e da mesma forma, o ibuprofeno de uso oral pode enfraquecer os mecanismos de proteção do intestino via mecanismos similares ao da indometacina Embora o ibuprofeno é um tratamento alternativo razoável à indometacina, ensaios clínicos randomizados, são necessários ensaios clínicos que abordem os potenciais efeitos adversos incluindo a perfuração intestinal espontânea.

23. Perfuração Intestinal Espontânea - Corioamnionite Definição da corioamnionite: Considerando o parto prematuro e sua relação com a infecção materna, a corioamnionite se revelou um fator de risco importante na evolução dos recém-nascidos com menos de 30 semanas de gestação, tanto em relação à infecção neonatal quanto ao desenvolvimento posterior de sequelas; Na impossibilidade de se evitar a infecção materna, a corioamnionite é um marcador importante para diversos riscos na evolução neonatal, como o parto prematuro, a rotura prematura de membranas, a asfixia perinatal, a sepse precoce, a pneumonia, a broncodisplasia pulmonar, a hemorragia intraventricular e leucomálacia; Sabe-se que quanto mais tempo o feto permanece no útero infectado, maior é a chance de desenvolver infecção e outras complicações a curto e longo prazo. Em um estudo multicêntrico da Rede de Medicina Materna-Fetal (Maternal-Fetal Medicine Network), publicado em 2004, um dos principais achados foi o risco aumentado de morbidade materna e fetal com a presença de coriomnionite (sepse neonatal, convulsões neonatais, escore de Apgar baixo no 5º. minuto).

24. Perfuração Intestinal Espontânea - Corioamnionite Diagnóstico da corioamnionite: Corioamnionite é a inflamação das membranas amnióticas representando uma infecção intraútero. Na maioria das vezes, a corioamnionite é primeiramente identificada segundo critérios clínicos como diagnóstico materno pré-natal. Considera-se corioamnionite clínica quando a gestante apresenta temperatura axilar maior que 38oC com 2 ou mais dos seguintes achados: - leucocitose maior que 15000 células/mm3; - taquicardia materna maior que 100 batimentos por minuto; - taquicardia fetal maior que 160 batimentos por minuto; - útero doloroso; - secreção vaginal fétida. As contrações uterinas e o trabalho de parto prematuro parecem ser a apresentação mais comum do quadro de infecção intrauterina. A partir deste dado, têm-se valorizado o diagnóstico de corioamnionite assintomática e, portanto, é necessário identificar a corioamnionite através de outros métodos.

25. Perfuração Intestinal Espontânea - Corioamnionite Diagnóstico da corioamnionite: De uma maneira mais criteriosa, pode-se citar três outras definições para a corioamnionite: microbiológica – detecção de bactéria, seja por cultura positiva ou com reação de polimerase em cadeia do líquido amniótico ou das membranas corioamniônica histológica – invasão de leucócitos polimorfonucleares nas membranas, no cordão umbilical e/ou na placa coriônica; Microorganismos são identificados em cerca de 70% das placentas com corioamnionite histológica. bioquímica – elevação das citocinaspro-inflamatórias no líquido amniótico como medida indireta de infecção. A elevação de interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e fator de necrose tumoral-alfa (FNT-alfa) relacionada à infecção intra-útero e trabalho de parto prematuro. Da mesma forma, a proteína C-reativa (PCR) e a metaloproteinase (MMP) é também um marcador de processo inflamatório. O grande número de critérios para o diagnóstico da corioamnionite reflete a dificuldade técnica, tendo em vista não haver um critério isolado com boa sensibilidade e especificidade facilmente aplicável para a identificação bacteriana. De qualquer forma, tanto a corioamnionite histológica quanto à bioquímica cumprem o papel de identificar o processo inflamatório fetal .

26. Perfuração Intestinal Espontânea - Corioamnionite Importância: A importância da corioamnionite não se resume apenas à conduta obstétrica de início da antibioticoterapia ou decisão de interromper a gestação. Identificar as crianças expostas à infecção intrauterina deve ser uma conduta específica no recém-nascido, seja voltado para o tratamento da infecção precoce ou para minimizar os efeitos deletérios da síndrome inflamatória sistêmica fetal.

27. Perfuração Intestinal Espontânea - Corioamnionite Ragouilliaux et al (2007) constataram que existem diferenças nos achados histopatológicos de placentas de recém-nascidos que desenvolveram perfuração intestinal espontânea (PIE) em comparação com as crianças que não desenvolveram. Há evidências de que a inflamação pré-natal também tem como alvo o intestino fetal, porque há um aumento da incidência de Enterocolite Necrosante em crianças cujas placentas exibiram uma resposta inflamatória fetal e em prematuros com elevados níveis de mediadores pró-inflamatórios umbilicais. Os resultados mostraram uma tendência maior para corioamnionite grave com resposta inflamatória fetal no grupo de perfuração intestinal espontânea (53% vs 27%). Além disso, a produção placentária de interleucina-1β é aumentada na corioamnionite e tem sido associada a danos da mucosa intestinal. Postula-se que a lesão tecidual está envolvida na patogênese da PIE. Além dos resultados da placenta, relatou-se uma alta incidência global de Candida nos bebês com PIE, particularmente nas primeiras 2 semanas de vida.

28. Corioamnionite e perfuração intestinal espontânea (PIE) em RN de extremo baixo peso (<1000g) • Ragouilliaux C (2007): 15 casos de PIE (média de 9,5±3,5 dias-4-14 dias)) X 33 controles Achados placentários PIE:15(%) Controles:33(%)

29. Corioamnionite e perfuração intestinal espontânea (PIE) em RN de extremo baixo peso (<1000g) Dados de doença infecciosa PIE:16(%) Controles:33 (%) Uso de antibiótico materno(%) 93 57 0,018 Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de linterleucina 1-ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica Whyte (1982): 18 casos de Corioamnionite candidal (alta proporção de mães tratadas com antibiótico)

30. CONSULTEM O ARTIGO INTEGRAL Maternal factors in extremely low birth weight infants who develop spontaneous intestinal perforation. Ragouilliaux CJ, Keeney SE, Hawkins HK, Rowen JL. Pediatrics. 2007 Dec;120(6):e1458-64

31. Perfuração Intestinal Espontânea - Diagnóstico A clínica é apresentada em prematuros de muito baixo peso (< 1.000 g) e frequente em bebes que necessitam de ventilação mecânica. Compatível com o quadro clínico da paciente do caso; O início dos sintomas usualmente ocorre no começo da segunda semana de vida e os RN têm melhores condições clínicas que aqueles com enterocolite necrosante (ECN); A distensão abdominal é o sinal mais comum e precoce. A paciente iniciou a distensão abdominal com menos de 48 horas de vida; As crianças com PIE são afetadas mais cedo (7 a 10 dias de vida); Podem apresentar, ainda, vômitos biliosos ou drenagem biliosa pela sonda nasogástrica. A paciente em questão apresentou este quadro no 11º e 16º dia de internação resultando na suspensão da dieta; Leucocitose com desvio à esquerda, na ausência de trombocitopenia.

32. Perfuração Intestinal Espontânea - Diagnóstico Ao exame radiográfico podemos ter achados como pneumoperitônio; é possível a ausência de pneumatose intestinal e de gás na veia porta. Como a perfuração pode sofrer bloqueio (processo de penetração gradual e de disseminação limitada), pode aparecer ascite e/ou abdome com poucos níveis aéreos intestinais. A ultrassonografia é indicada nos casos com presença de ascite. A radiografia da paciente com 50 horas de vida apresentou pneumoperitônio e infiltrado pulmonar bilateral; De acordo com Lima et al. “Nos achados cirúrgicos, apresenta-se como uma doença limitada, com extensão de no máximo 3 cm, com perfuração solitária no íleo médio ou distal, medindo mais ou menos 5 a 10 mm de diâmetro, com o restante do intestino de apresentação normal”; “não indicamos a drenagem peritoneal, porém alguns autores preconizam seu uso”. Com 97 horas de vida a paciente foi submetida à laparotomia exploradora, que evidenciou perfuração intestinal em íleo distal a 10 cm da válvula ileocecal; Os achados histopatológicos encontrados são necrose hemorrágica, confinada ao sítio de perfuração e intestino adjacente normal, com ausência de pneumatose intestinal intramural e necrose de coagulação. Laudo da biópsia do nosso paciente: segmento de íleo terminal mostrando edema, vasocongestão acentuada e processo inflamatório agudo; presença de células ganglionares em plexos nervosos

33. LAUDO DA BIÓPSIA

34. Ventilação mecânica por máscara; • Doença da membrana hialina; • Uso de cateter de artéria umbilical; • Defeitos congênitos da musculatura intestinal; • Episódios de hipóxia e isquemia. • Drenagem peritoneal; • Laparotomia transversa supraumbilical • direita com enterotomia em alça; • Ressecção limitada e anastomose primária. Perfuração Intestinal Espontânea Idiopática Causas: Tratamento:

35. Perfuração Intestinal Espontânea Idiopática- Tratamento Um estudo controlado randomizado onde uma amostra de RN foi dividida em: grupo com drenagem peritoneal e grupo com laparotomia teve o seguinte resultado: 64% dos recém-nascidos tratados com drenagem peritoneal necessitaram de laparotomia posterior; Drenagem peritoneal é ineficaz e uma laparotomia de "resgate" deve sempre ser considerada. O procedimento a ser realizado encontra-se na dependência do estado clínico do RN, bem como o grau de prematuridade e presença ou não de peritonite difusa.

36. Principais Causas de Perfuração Intestinal • Enterocolite necrosante • Íleo meconial • Malformações • Obstrução intestinal

37. Enterocolite Necrosante As perfurações intestinais espontâneas, muitas vezes, tem sido classificadas como ECN. A fisiopatogenia é diferente. A perfuração intestinal espontânea geralmente ocorre nos primeiros dias após o nascimento e não está associada com alimentação enteral. É uma doença grave que provoca necrose da mucosa do intestino delgado ou do colo. Doença de RN de baixo peso e prematuro É consequência direta da isquemia intestinal, a qual decorre de uma redução no fluxo sanguíneo mesentérico; A doença raramente ocorre em RN que não tenha sido previamente alimentado (leite de vaca e dietas hiperosmolares).

38. Enterocolite Necrosante – Tratamento Alimentação oral deve ser imediatamente interrompida e realiza-se descompressão gástrica por meio de sonda nasogástrica; As crianças desidratadas, em choque ou em acidose metabólica devem ser adequadamente compensadas e instalar nutrição parenteral; Antibioticoterapia visando combater bactérias Gram - positivas, Gram - negativas e anaeróbias. O tratamento cirúrgico deve ser realizado sempre que houver evidência de perfuração em peritônio livre ou necrose de toda a parede intestinal.

39. Peritonite Meconial Peritonite meconialé o termo utilizado para designar toda perfuração que ocorre em consequência de íleo meconial; A perfuração leva a extravasamento de mecônio para a cavidade peritoneal, determinando peritonite química, irritativa e asséptica; Raio - X simples de abdome: distribuição de gases, presença de líquido e calcificações intraperitoneais. Tratamento: consiste em laparotomia exploradora transversa.

40. HOJE, 13 de março de 2014 • RN evoluiu com sepse tardia (Pseudomona aeruginosa; Enterococcus faecalis); hoje, com 42 dias de vida (Idade gestacional pós-concepção de 32sem2dias) em O2 livre, canal arterial fechado, com grave hidrocefalia pós-hemorrágica, tendo sido submetido à drenagem ventrículoperitoneal (dreno não funcionante, sendo programado a sua troca) Cisto porencefálico (devido ao infarto hemorrágico periventricular) se comunicando com o ventrículo direito Realizado por Margotto, PR

41. Portanto... Trata-se de um recém-nascido pré-termo extremo que apresentou perfuração intestinal espontânea com 2 dias e a provável causa, corioamnionite (Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de interleucina 1-ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica)

42. Referências Clicar aqui! 1)Ragouilliaux CJ, Keeney SE, Hawkins HL et al. Maternal factors in extremely low birth weight infants who develop spontaneous intestinal perforation Pediatrics 2007;120;e1458-64. ARTIGO INTEGRALl 2)Wadhawan R, Oh W, Vohr BR et al. Spontaneous intestinal perforation in extremely low birth weight infants: association with indometacin therapy and effects on neurodevelopmental outcomes at 18-22 months correct age. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013; 98(2):F127-F132

43. Clicar aqui! 3)León Del Pedregal, Jorge; Bancalari M., Aldo; Pavez M., Paula A Perforación intestinal espontánea durante el período neonatal. Rev Chil Pediatr 2006;77 (5); 506-511 4)Lima, Fernanda Cardilo; et al. Pediatria Moderna Fev 13 V 49 N 2.. Relato de Caso. Perfuração intestinal espontânea idiopática do recém-nascido: relato de dois casos. Disponível em:Perfuração intestinal espontânea idiopática do recém-nascido 5)Doenças cirúrgicas da criança e do adolescente/coordenador Uenis Tannuri.-Barueri, SP: Manole, 2010. - (Coleção pediatria. Instituto da Criança HC-FMUSP;13/editores Benita G. Soares Schvartsman, Paulo Taufi Maluf Jr)

44. 6) MM Tatli, A Kumral, N Duman et al.Spontaneous intestinal perforation after oral ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus in two very-low-birthweight infants. Acta Paediatr. 2004 Jul;93(7):999-1001 7) Attridge JT, Clark R, Gordon PV. New insights into spontaneous intestinal perforation using a national data set (3): antenatal steroids have no adverse association with spontaneous intestinal perforation.J Perinatol. 2006 Nov;26(11):667-70. ARTIGO INTEGRAL! Clicar aqui!

45. 8)Yılmaz Y, Kutman HG, Ulu HO, Canpolat FE et al. Preeclampsia is an independent risk for spontaneos intestinal perforation in very preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Nov 7. 9) Gordon PV, Young ML, Marshall DD. Focal small bowel perforation: an adverse effect of early postnatal dexamethasone therapy in extremely low birth weight infants.J Perinatol. 2001 21(3):156-60. ARTIGO INTEGRAL Clicar aqui!

46. OBRIGADO! Dda Danielle, Dda Helena, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Thales, Dda Patrícia e Dra. Sarah