Internato ESCS – Pediatria/HRAS;HMIB Ana Karla Leite Cristiane Von Borstel Nathalia Gasparini

1. Um ensaio comparando estratégias de ventilação não invasiva em prematurosA Trial Comparing Noninvasive Ventilation Strategies in Preterm InfantsN Engl J Med. 2013 Aug 15;369(7):611-20 Internato ESCS – Pediatria/HRAS;HMIB Ana Karla Leite Cristiane Von Borstel Nathalia Gasparini Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 22 de agosto de 2013.

2. Introdução • Em Recém-nascido (RN) de extremo baixo peso, a displasia broncopulmonar (DBP) continua sendo uma das principais causas de morte precoce1, um forte preditor de comprometimento neurológico2, um dos principais motivos de uso de recursos3 e de reinternação no primeiro ano de vida4; • Com a melhora da sobrevivência dos pré-termos extremos, a incidência de DBP tem chegado a 60%1,5,6; • A intubação traqueal e a ventilação mecânica estão associadas a lesão pulmonar induzida por ventilador e inflamação de vias aéreas, resultando DBP7.8; • Duração prolongada da intubação e ventilação mecânica nos pré-termos extremos associam-se a maior risco de morte ou sobrevivência com DBP9,10; • A cafeína reduz o risco da DBP, provavelmente devido à redução da intubação11. Por causa desses riscos, os médicos evitam intubação e suporte respiratório nos RN de extremo baixo peso ao nascer

3. Introdução • CPAP (Ventilação com pressão positiva contínua) é uma alternativa à intubação e a IPPV (Ventilação com pressão positiva intermitente)12; • Uma metanálise comparando CPAP nasal precoce versus intubação e ventilação13-15 mostrou que o CPAP nasal diminui o risco de displasia broncopulmonar7; • 34 a 83% dos RN de extremo baixo peso necessitarão de intubação por falha do uso de CPAP13-15; • O suporte com CPAP nasal pós-extubação nessas crianças tem 40% de falha em uma semana16;

4. Introdução • O IPPV nasal quando comparado com o CPAP nasal, além de mais complicado e dispendioso, está associado a trauma nasal17,18 e enterocolite necrosante19; • Quando a ventilação é sincronizada com a ventilação espontânea da criança, o IPPV nasal aumenta o volume corrente20 e reduz a assincronia toracoabdominal21; • 4 metanálises22-25 com 10 ensaios incluídos relataram conclusões inconsistentes a respeito se o IPPV nasal reduz a DBP; • Apesar das evidências conflitantes, o IPPV nasal é comumente usado nessas crianças em vários países; • Para recomendar o uso de IPPV nasal, um grande ensaio seria necessário.

5. Hipótese alternativa • IPPV nasal aumenta a taxa de sobrevivência sem displasia broncopulmonar em RN com 36 semanas de Idade Gestacional Pós-concepcional, quando comparado ao CPAP nasal, como um método de suporte ventilatório não invasivo para RN de extremo baixo peso. (Para este estudo, foi conduzido este ensaio randomizado e multinacional)

6. Métodos Critérios de elegibilidade: • Foram incluídos RN de 34 Unidades de Terapia Intensiva Neonatal de 10 países; • Peso < 1000g e Idade Gestacional (IG) < 30 semanas E candidatos a suporte respiratório não invasivo (tanto como apoio inicial entre o nascimento e 7 dias de vida, quanto como suporte após a primeira extubação até 28 dias de vida); • Foram excluídos: com perspectiva de morte, com anomalias congênitas (incluindo qualquer anormalidade na via aérea, como sequência de Pierre Robin, lábio leporino com fenda palatina), com indicação de cirurgias ou com doenças neuromusculares.

7. Métodos • Atribuições de tratamento foram baseadas numa sequência aleatória preestabelecida, numa proporção de 1:1, com um tamanho de bloco aleatório de 2 ou 4; • Estratificação de acordo com o centro infantil e com duas características: peso ao nascer (<750 g ou entre 750 e 999 g) e situação em relação a intubação prévia (refletindo a duração e o tempo de intubação);

8. Métodos Estratégias de tratamento: • A definição do artigo para IPPV nasal abrange qualquer técnica que combine CPAP nasal com pressão positiva intermitente; • O estudo compara o IPPV nasal e o uso de CPAP como meios para evitar a intubação ou como ventilação de suporte pós-extubação;

9. Nota CPAP nasal • CPAP nasal é um sistema que fornece pressão positiva de maneira continua nas vias aéreas do paciente; • O principio teórico de funcionamento é o seguinte: • O ar entra nos pulmões devido a uma diferença de pressões, desde o lugar de maior pressão para o lugar de menor pressão; • Como os Recém Nascidos respiram preferencialmente pelo nariz, o ar oferecido sob pressão nas narinas é deslocado através das vias aéreas e essa pressão é transmitida aos alvéolos pulmonares, aumentando o seu diâmetro e evitando que se colapsem;

10. Nota VNI • A ventilação não invasiva (VNI) consiste no fornecimento de pressão positiva em ambas as fases do ciclo respiratório, sem a presença de um tubo orotraqueal; • A VNI tem os mesmos benefícios do uso de CPAP e mais os benefícios de fornecer picos de pressão inspiratória a intervalos pré-definidos. Estes picos de pressão inspiratória atuariam aumentando o volume minuto e também recrutando os alvéolos mais distais à via aérea, que são mais passíveis de atelectasiar;

11. Métodos Desfecho primário • Morte antes de 36 semanas de idade gestacional pós-concepção (IGpc) ou sobrevivênvia com displasia broncopulmonar com IGpc de 36 semanas Displasia broncopulmonar: necessidade de O2≥30% com com IGpc de 36 semanas ou se houve necessidade de requerimento de O2 com FiO2 entre 22-29% (definição fisiológica de DBP, segundo Walsh et al31) Consultem!

12. Métodos Desfechos secundários • Morte antes de 36 semanas de IGpc • Morte antes da primeira alta domiciliar • DBP nos sobreviventes com IGpc de 36 semanas • Necessidade de reintubação • Taxa de escape aéreo • Lesão cerebral • Retinopatia da prematuridade requerendo terapia a laser ou cirurgia • Trauma nasal • Sepse neonatal • Tempo para a nutrição enteral plena • Ganho de peso com 36 semanas de IGpc • Enterocolite necrosante ou perfuração intestinal

13. Análise estatística • Estimou-se que, com uma amostra de 1000 crianças, o estudo teria o poder de 80% para detectar uma redução do risco relativo de 20% no desfecho primário com IPPV comparado com CPAP nasal; • A comparação da taxa de desfecho primário entre os grupos baseou-se no modelo de regressão logística pré-especificado; • Software: SAS statistical versão 9.2;

14. Resultados • Amostra: 7 de maio de 2007 a 29 de junho de 2011; 34 Serviços Neonatais em 10 países; 1550g RN foram elegíveis, dos quais 1009 oram envolvidos; (figura 1) • Os grupos eram homogêneos com exceção de que a proporção de crianças do sexo masculino foi maior no grupo do IPPV nasal. (tabela 1)

15. Figura 1

16. Tabela 1. Características da população estudada

17. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos CPAP nasal e IPPV nasal em relação ao desfecho primário (tabela 2). Odds ratio ajustada para o peso ao nascer e Centro:1,09 (IC a 95%:0,83-1,43) Odds ratio ajustada para o sexo, uso ou não de esteróide pré-natal, uso ou não de cafeína: 1,o5 (IC a 95%: 0,80-1,39)

18. Resultados Tabela 2. Desfechos primários

19. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos CPAP nasal e IPPV nasal em relação aos desfechos secundários. (tabela 3)

20. Resultados Tabela 3. Desfechos secundários

21. Desfechos respiratóriosFalha do suporte não invasivo • No grupo com IPPV nasal, em 58,3% das crianças sobreviventes houve falha da VNI, sendo necessáriA intubação traqueal , versus 59,1% no grupo com CPAP nasal, não havendo diferença estatisticamente significativa entre os grupos. (figura 2)

22. Fig.2. Distribuição do número de intubações pós randomização de acordo com o tipo de tratamento

23. Discussão • Esse estudo internacional comparou duas estratégias atuais para suporte respiratório não invasivo que se destina a evitar a intubação traqueal em prematuros de extremo baixo peso; • Foram incluídos: uso precoce para evitar a intubação traqueal e uso como apoio respiratório após a extubação; Não houve diferença significativa entre os grupos, em relação ao risco de morte ou sobrevivência com displasia broncopulmonar • Ensaios anteriores mostraram inconsistência em relação a redução do risco de displasia broncopulmonar com IPPV nasal22-25. • O mecanismo mais provável de redução da displasia broncopulmonar seria evitar a necessidade de intubação traqueal; • Crianças menores são mais vulneráveis a reintubação, com colapso da parede torácica e fragilidade diafragmática34;

24. Discussão • Os resultados destes estudos anteriores podem ser diferentes do presente estudo por diversas razões. Muitos foram estudos de centros únicos, incluindo a maioria dos RN com peso >1500g (estes recém-nascidos apresentam menores riscos de DBP) • Os autores especularam que embora limitando a lesão pulmonar pela ventilação mecânica seja importante, estratégias terapêuticas adicionais são necessárias para os RN com pulmões extremamente imaturos. • Não houve diferença estatisticamente significativa em relação a outras complicações neonatais nos 2 grupos deste estudo; • Estes resultados contrastam com outros estudos que mostram um aumento do risco de perfuração intestinal, enterocolite necrosante32 e trauma nasal17,18, com IPPV nasal, e um aumento do risco de pneumotórax com CPAP nasal13;

25. Discussão • A intervenção do estudo não permite cegamento, permitindo a presença de viés; • A força do estudo foi a avaliação objetiva de displasia broncopulmonar, com a utilização de uma padronização; • Este estudo não foi projetado para comparar a sincronização versus não sincronização do IPPV nasal, no entanto, em análise estatística não houve diferença significativa entre as abordagens;

26. CONCLUSÃO • Em RN prematuro de alto risco elegível para suporte respiratório não invasivo durante o primeiro mês de vida, o IPPV nasal não se mostrou superior ao uso de CPAP nasal, em relação a sobrevivência sem displasia broncopulmonar com IGpc de 36 semanas; • Nenhum outro resultado clinicamente importante diferiu entre os grupos, com significância estatística.

30. Então.....Dr. Paulo R. Margotto • Na nossa Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB usamos a VNI (“CPAP ciclado”) apenas após a extubação por 72 horas, principalmente naqueles RN intubados por vários dias (não no INSURE:Intubação-Surfactante-Extubação). • O presente ensaio randomizado multicêntrico e internacional não mostrou diferenças significativas entre VNI e CPAPnasal no desfecho primário que foi a displasia broncopulmonar e nem nos vários secundários, incluindo a falha (ocorreu igualmente em ambas estratégias). Acreditamos que faltou uma análise complementar: VNI pós-intubação versus CPAP nasal e VNI iniciada precocemente versus CPAP (talvez estes dados sejam apresentados em futura publicação)

31. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Estudando juntos!

32. Courtney et al, comparando CPAPnasal por borbulahamento (B-CPAPn) e pelo ventilador (V-CPAPn) relataram significativamente maior PaO2 transcutânea para o borbulhamento. Melhora nos níveis de CO2 durante a B-NCPAP levanta a questão de se as oscilações do B-NCPAP pode contribuir para a melhoria oxigenação quando comparada a V-NCPAP.

33. QUAIS AS INDICAÇÕES DE VNI? • Para aumentar o sucesso pós extubação de RN <1500 gramas e para prevenção e tratamento da apnéia da prematuridade. No momento atual do conhecimento, não existe suporte científico suficiente que recomende o uso de VNI como primeira alternativa de suporte ventilatório.

34. Montar um sistema de VNI neonatal é bastante simples. Precisam-se apenas de um sistema de CPAP nasal e de um ventilador convencional de fluxo contínuo, ciclado a tempo e limitado a pressão (Inter 3, Inter 5, Inter Neo, Dixtal,etc). Estes respiradores representam a maioria dos respiradores neonatais. • Quem faz CPAP nasal no aparelho de ventilação mecânica, sem usar frasco de selo de água, deve montar de maneira idêntica para fornecer VNI. • Aqueles que nunca usaram o ventilador para fornecer CPAP, podem montar o sistema de VNI da seguinte forma: • O ventilador mecânico é conectado nas fontes de ar comprimido e oxigênio como é habitual. Do copo umidificador, ao invés de sair o ramo inspiratório usado em ventilação mecânica, sai a mangueira inspiratória do CPAP. Para adaptar a mangueira inspiratória com o copo, é necessário um conector de 22 mm

35. QUANDO CONSIDERAR QUE A VNI (“CPAP ciclado”) FRACASSOU ? pH< 7,25 FiO2 > 60% PCO2 > 60 mmHg Mais de 3 apnéias em 1 hora. Apnéias precisando de ventilação manual

36. O presente estudo não evidenciou diferenças na incidência e severidade da displasia broncopulmonar (DBP) ou na sobrevivência sem DBP para os RN submetidos a NIPPV (“CPAP ciclado”) versus CPAP nasal.No entanto, neste estudo não foram encontradas diferenças significativas em outros desfechos avaliados como enterocolite necrosante e o tempo para atingir a dieta plena foi o mesmo em ambos os grupos

37. A VNI (“CPAP ciclado”) não deve ser usada como rotina. Extubar para VNI é muito melhor. Lembrar que os cuidados com o CPAP são quase que uma arte (manter as prongas alinhadas no lugar, posicionar o RN, aspirar com freqüência). Ao extubar da ventilação convencional para VNI: • FR (frequência respiratória) =15-25 rpm • PIM (pressão inspiratória máxima): aumentar 2-4 cm para tentar transmitir um pouco mais de pressão, mas parece não ser verdade (alguns usam a mesma pressão enquanto intubado) • PEEP: é a mesma • Tempo insp: 0,3, podendo aumentar para 0.4 • -FiO2: a mesma • -Fluxo: 5-10 l/minuto

38. A VPPIN (“CPAP ciclado”) é utilizada em 69/78 (88,4%) das instituições de atendimento neonatal do Nordeste brasileiro. • As menores proporções de utilização da VPPIN foram encontradas nos estados do Ceará (50%) e do Maranhão (66,7%). • Os estados da Bahia, Sergipe, Alagoas, Paraíba e Rio Grande do Norte apresentaram 100% de utilização de VPPIN.

39. Obrigado!!!