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Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico

Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico. Repercussões relacionadas ao controle e tratamento Rafael Stelmach. Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos. " MOCINHO ou BANDIDO? ". Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos. MOCINHO ("Skywalker") ß2 ação curta: alívio ß2 ação prolongada

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Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico

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Presentation Transcript

  1. Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico Repercussões relacionadas ao controle e tratamento Rafael Stelmach

  2. Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos "MOCINHO ou BANDIDO?"

  3. Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos • MOCINHO ("Skywalker") • ß2 ação curta: alívio • ß2 ação prolongada • Manutenção • Associação CI: papel antiinflamório • Tratamento "ouro" asma persistente

  4. Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos • BANDIDO ("Dart Wader") • ß2 curta (Fenoterol) • uso regular: 2 jatos 4xdia = 70% pacientes perderam controle (vs. demanda) Sears M Lancet 1990 • Retirado mercado Nova Zelândia:  50% mortalidade por asma Crane J Lancet 1989 • ß2 longa (Salmeterol) •  mortlidade afro-americanos (Smart) Nelson HS Chest 2006 • AVISO FDA - Salmeterol

  5. Mecanismos Efeitos Adversosß2 adrenérgicos??? • Efeitos paradoxais intracelulares • ativação exagerada Receptor ß2 • Down Regulation: • > uso = < efeito • faltam evidências: • maior tolerância = menor controle asma • Piora do processo inflamatório • > citocinas = < efeito BD (vide) • Ausência esteróide inalado • perda de função pulmonar (vide)

  6. placebo terbutalina budesonida associação Inflamação: PD15 salina. Efeito tratamento placebo vs. droga única vs associação. Média e erro padrão (nível 5%) Aldridge RE AJRCCM 2000

  7. placebo terbutalina budesonida associação Inflamação: % Eosinófilos escarro. Efeito Tratamento. Media,interquartile percentis 10-90 e "outliers" *P = diferente de Placebo, * T = diferente de Terbutalina, * B= diferente de Budesonida, * C = diferente de associação, p < 0.05. Aldridge RE AJRCCM 2000 % eosinófilos

  8. ß2 Adrenérgicos vs piora Função Pulmonar Wraight JM Respirology 2004

  9.  Controle  Inflamação Morbidade MORTE  Uso β2 Down Regulation Uso Irregular esteróide Ciclo Vicioso/Pernicioso

  10. Efeito deletério geneticamente determinado??? • 1993: Nove polimorfismos diferentes Receptores ß2 • In vitro: resistência relativa a desenbilização e down regulation • Substituição amino acidos receptor • posição 16 Glicina (Gly) por Arginina (Arg) • Arg-Arg/Arg-Gly • posição 27 Ac Glutâmico (Glu) por Glutamina (Gln) • Gln-GLn/Glu-Gln • combinação de ambas: Arg16-Gln27 Green Biochemistry 1994

  11. Efeito deletério geneticamente determinado??? • 2006: 49 polimorfismos diferentes • Relevância “in vitro” polimorfismo Receptores ß2 • Frequência alteraçõe posições 16 e 27 está relacionada a etnia • Afro-Americanos = grupo risco efeitos com β2 agonista Nelson HS Chest 2006 • Efeito “in vivo” = depende da presença de catecolaminas endógenas (atenua efeito) ou β2 agonistas exógeno (exacerba efeito) no longo prazo • Não há correlação definitiva com asma clínica, ATÉ O MOMENTO Small KM Annu Ver Pharmacol Toxicol 2003

  12. Genética vs. Epidemiologia e Clínica • Mensagem Principal: • Podem ser responsáveis pela persistência da asma em indivíduos susceptíveis da infância para idade adulta Hall IP Lancet 2006 • Genótipo Arg16 é um marcador importante de desfechos adversos no tratamento crônico com beta agonistas • Tolerância? Outros mecanismos? Israel E Lancet 2004 & Wechsler ME AJRCCM 2005

  13. TRATAMENTO WASHOUT PFEMATINAL l/m ALBUTEROL PLACEBO PFEMATINAL l/m tempo (sems) Israel E Lancet 2004

  14. 8 semanas 148 pacientes controlados Triancinolona 400mg 2x/dia Salmeterol 50 mg 2x/dia 71 - tratamento mantido 71 - redução dose CE de 50% 8 semanas 66 retirada do CE 69 - tratamento mantido SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603

  15. Redução de CE Retirada de CE 46,3 Falência de tratamento % 13,7 8,3 2,8 8 16 Falência de tratamento (semanas) Redução Grupo Arg-16 declínio de PFE médio que não ocorreu nos Gly-16 Homozigotos e Arg-Gly heterozigotos Mantido SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603

  16. Exacerbations over previous 6 months Exacerbações 6 meses anteriores n=546 Idade: 10,2 (3,8) anos *BTS steps: step 1 = salbutamol alivio; step 2 = step 1 + CI regular; step 3 = step 2 + ß2 agonista longa duração regular; step 4 = step 3 + montelucaste. Palmer CN Thorax 2006

  17. Farmacogenética vs. Asma Fenótipo difícil controle? • Asma neutrofílica ou asma resistente a esteróide: outra doença? • Farmacogenética pode explicar • Não só de Receptores β2 adrenérgicos, mas de todas as classes farmacológicas Weiss ST, Pharmacogenomicst 2006 • Receptores β2 adrenérgicos • Genótipo pode ser uma marcador dos pacientes que perdem o controle com uso crônico dos β2 adrenérgicos Reisman RE J Allergy 1970

  18. Farmacogenética β2 adrenérgicosAplicação prática • Genótipo ainda não pode ser usado preditor de reposta • Marcador daqueles que pioram com seu uso • Asma grave que não melhora com β2 adrenérgicos: pesquisar presença Arg 16 • Asma leve e moderada: o abuso de β2 adrenérgicos (comum na prática) pode agravar o quadro clínico: CIRCULO VICIOSO • β2 adrenérgicos: nem sempre mais é melhor!

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