La prise en charge thérapeutique de l’encéphalopathie hépatique

1. La prise en charge thérapeutique de l’encéphalopathie hépatique DESC réanimation médicale DECOUCHON Corinne Décembre 2005

2. INTRODUCTION • L’encéphalopathie hépatique est la conséquence d’une insuffisance hépatique aiguë ou chronique • Elle représente l’ensemble des manifestations neuro-psychiques liées à l’insuffisance hépatocellulaire • Elle est favorisée par les dérivations porto-systémiques spontanées ou interventionnelles • 4 stades de gravité : • I- confusion légère/ modification du sommeil, apathie, lenteur d’idéation • Signe évocateur = astérixis, flapping tremor • II- DTS intermittente, somnolence • III- Coma vigile • IV- Coma profond

3. INTRODUCTION • Œdème cérébral : se développe chez 80% patients en stade IV d’encéphalopathie hépatique • S’accompagne d’une HTIC • 30 à 50% DC des patients en insuffisance hépatique aiguë • Encéphalopathie hépatique et œdème cérébral = facteur pronostic majeur • Physiopathologie complexe Plusieurs hypothèses avancées

4. ETIOLOGIES DES INSUFFISANCES HEPATIQUES AIGUES • Hépatites virales : 40 à 70% • VHB : 25 à 75% • Co-infection virus delta : 30% cas • VHC : rare • VHE : en Afrique et Asie du SE • Virus du groupe herpes: surtout chez immunodéprimé • Autres • Hépatites médicamenteuses : 20% • Isoniazide • Paracétamol: TS +++ • AINS, antidépresseurs, anticonvulsivants : mécanisme immuno-allergique

5. ETIOLOGIES DES INSUFFISANCES HEPATIQUES AIGUES • Hépatites toxiques : • Amanite phalloïde • Solvants industriels • Autre • Ischémie aiguë hépatique • Maladie de Wilson • Stéatose aiguë gravidique … • Les insuffisances hépatiques aiguës s’accompagnent d’une encéphalopathie hépatique suraiguë

6. ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE CHEZ LES PATIENTS CIRRHOTIQUES • 98% épisodes EH surviennent chez patients cirrhotiques • 3 types d’EH : • EH aiguë : survient en cas d’un facteur surajouté à la cirrhose; évolution favorable dans 60% cas si traitement de la cause déclenchante • EH : complication terminale d’une cirrhose; survenue spontanée; pas de traitement efficace • EH chronique : surtout chez patient porteur d’un shunt porto-systémique important spontané ou interventionnel (chirurgical, TIPS); poussées itératives

7. Facteurs favorisant EH chez cirrhotique • - Hémorragie gastro-intestinale • - Infections (en particulier du liquide d’ascite) • - Déshydratation : diurétiques • - Médicaments / benzodiazépines • - Poussée d’hépatite alcoolique • - Perturbations hydro-électrolytiques : Hypo/hyperkaliémie, insuffisance rénale… • - Constipation sévère • - Apport protéique excessif

8. PHYSIOPTHOLOGIE DE L’ ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE • - Altération de la barrière hémato-encéphalique • Non spécifique de la perméabilité • - Responsable de l’œdème cérébral et de l’HTIC • - Exposition à des substances neurotoxiques présentes dans le sang • - Fuite des neurotransmetteurs • Altération spécifique des système de transport • Augmentation du transport des acides aminés neutres • Diminution du transport du glucose, des corps cétoniques et des acides aminés basiques • - Certains acides aminés sont nécessaires à la synthèse de neurotransmetteurs (tryptophane, …); d’autres sont eux-même des neurotransmetteurs (glutamate,…)

9. - Neurotoxines • Hypothèse de l’ammoniaque • NH3 = neurotoxine la mieux caractérisée • Gagne le foie sous fraction libre ou masquée (glutamine) • Le métabolisme hépatique transforme le NH3 en urée • Lors de l’IH : dérivation porto-cave, d’ou accumulation de NH3 dans le sang et augmentation de la synthèse d’urée • NH3 interfère à plusieurs niveaux dans le fonctionnement cérébral : • - modification du transport d’acides aminés du sang vers le cerveau (majoration de la perméabilité de la barrière hémato- encéphalique) • - diminution cérébrale en glutamate (neurotransmetteur excitateur), transformation du glutamate en glutamine • - altération du métabolisme énergétique cérébral (diminution des taux d’oxygène et de glucose); stress oxydatif • - dysfonction mitochondriale des astrocytes • Pas de corrélation entre le taux de NH3 • et la gravité de l’encéphalopathie

10. - Neurotoxines (2) • Mercaptans (hypothèse du synergisme) • Mercaptans : méthanethiol, diméthyldisulfure • Composés neurotoxiques dérivés du catabolisme des acides aminés soufrés • Synergie de toxicité entre le méthanethiol et l’ammoniaque • Composés phénoliques

11. - Altération de la neurotransmission • Par activation d’un système GABAergique • L’acide gamma-aminobutyrique = neurotransmetteur inhibiteur le plus important • Lors IH : • - augmentation nombre de récepteurs GABA post- synaptiques, • - augmentation du GABA produit par les intestins, - passage de la barrière hémato-encéphalique • Les récepteurs post-synaptiques au GABA sont liés à 2 autres protéines réceptrices (pour les benzodiazépines et la picrotoxine) • Dans IH : interactions synergiques avec les récepteurs agonistes des benzodiazépines • Donc les benzodiazépines et les barbituriques majorent l’inhibition neuronale GABAergique

12. - Altération de la neurotransmission (2) • Par déplétion d’un système activateur : système glutaminergique • Glutamate = neurotransmetteur le plus puissant du cerveau • Sert de transporteur au NH3 • Hyperammoniémie provoque une déplétion cérébrale en glutamate • Catécholamines (neurotransmetteurs) • IH : diminution de concentration en noradrénaline intracérébrale • Résultats contradictoires sur concentration en dopamine • Apparition de faux neurotransmetteurs : acides aminés aromatiques • Leur taux augmentent dans la circulation sanguine, avec inondation des extrémités nerveuses • Ils sont capables de se substituer aux vrais, provoquant une altération marquée de la neurotransmission dopaminergique

13. - Altération du métabolisme énergétique cérébral • Un apport énergétique et un métabolisme énergétique non perturbé sont un pré-requis à une fonction cérébrale normale • Glucose : combustible énergétique cérébral le plus important • Dans IH au stade terminale : hypoglycémie conséquence d’une néoglucogénèse altérée • Dans IH : augmentation de la vitesse du métabolisme du glucose dans le cerveau

14. TRAITEMENT DE L’ ENCEPHALOPATHIE HEPATIQUE • - Traitement étiologique de la cause de l’insuffisance hépatique aiguë • Traitement antiviraux des hépatites virales B, C • - N-acétylcystéine dans intoxication au paracétamol = précurseur du glutathion

15. - Prévention et traitement des facteurs de décompensation des cirrhoses • - Hémorragie gastro-intestinale • - Infections (en particulier du liquide d’ascite) • - Déshydratation : diurétiques • - Médicaments / benzodiazépines • - Poussée d’hépatite alcoolique • - Perturbations hydro-électrolytiques : Hypo/hyperkaliémie, insuffisance rénale… • - Constipation sévère • - Apport protéique excessif

16. - Maintien d’une perfusion cérébrale correcte / prévention de l’œdème cérébral - Maintien d’une PAM > 70 mmHg - Optimisation de la volémie - Recours aux catécholamines si hypotension persistante - Mannitol pour HTIC : diurèse osmotique - Maintien d’une PCO2 basse : 35 à 40 mm Hg - Hypothermie : pour contrôler l’œdème cérébral

17. - Traitement médicamenteux spécifiques de l’EH Traitements basés sur l’hypothèse de l’ammoniaque • Diminution des substrats générateurs d ’ammoniaque • 50% NH3 intestinal est produit par des bactéries coliques • - Nettoyage colique par des laxatifs ou des lavements • - Réduction de l’apport alimentaire en protéines :40 g/j • Inhibition de la production intestinale d’ammoniaque • Traitement ATB utilisé pour réduire la production d’ammoniaque par les bactéries • ATB non absorbables / néomycine : 2 à 8 g/j en 4 prises • Problème ototoxicité et néphrotoxicité • Autres : métronidazole, aminopénicillines, vancomycine Etude italienne : Zeneroli ML, Chemotheray, 2005 Utilisation de la rifaximin : ATB non absorbable permet la prévention des épisodes EH chez patients cirrhotiques

18. Traitements basés sur l’hypothèse de l’ammoniaque • Inhibition de la production intestinale d’ammoniaque • Disaccharides de synthèse • Lactulose (duphalac); lactilol (importal) • Molécules arrivant inchangées au niveau colique, entraînent une acidification au niveau intestinal avec un ralentissement du temps de transit • DIMINUTION DE L’ABSORPTION DU NH3 • Modes d’administration : po, lavements • Lactulose : problème de météorisme, surdosage conduit à une diarrhée avec déshydratation • Lactilol : moins sucré, mieux toléré • Etude française : Blanc P, Hepatology, 1992 • Comparaison entre duphalac et importal dans prévention EH chronique

19. Traitements basés sur l’hypothèse de l’ammoniaque • Stimulation de la fixation métabolique de l’ ammoniaque • Dans le foie, l’ammoniaque est détoxifié grâce à la formation de l’urée et dans les autres organes par la synthèse de la glutamine à partir du glutamate • Ornithine alpha cétoglutarate et l’ornithine aspartate ont un effet sur la diminution de l’ammoniaque • Idem pour le benzoate • Pas d’études randomisées et contrôlées • Etude chinoise : Chen MF, Juin 2005 • Etude randomisée / placebo montrant l’intérêt de l’utilisation de L-ornithine-L-aspartate chez 40 patients cirrhotiques présentant une EH • Diminution significative du taux NH3 et amélioration des fonctions hépatiques

20. Traitements basés sur l’hypothèse des faux neurotransmetteurs • Perfusion d’acides aminés à chaîne ramifiée dans le traitement à long terme des EH • Bromocriptine : ttt basée sur la théorie d’une diminution de l’activité dopaminergique • Résultats contradictoires • Traitements fondés sur l’hypothèse GABA • Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil • Utilisé dans IH aiguë et chronique • Bons résultats

21. Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil Etude suisse : Dursun , Swiss Med WKLY 2003 Étude prospective, randomisée en double aveugle 47 patients présentant une EH dans le cadre d’une hépatite virale Groupe traité : flumazenil 1 mg/H IV en continu pendant 5 heures / groupe placebo Avant randomisation 12 H traitement avec lactulose et diète protidique - diminution significative du score de gravité EH entre avant et après ttt dans groupe flumazenil - diminution d’un score de gravité neurologique entre avant et après ttt par flumazenil - pas de variation significative de l’EEG

22. Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil Etude italienne : Barbaro , Eur J Emerg Med, 1998 Étude multicentrique, randomisée en double aveugle 236 patients patients cirrhotiques admis en réanimation Résultats : - amélioration du score neurologique chez 23% patients dans le groupe flumazenil / 2% groupe placebo (p<0.001) - amélioration de l’EEG chez 33% patients dans le groupe flumazenil / 3.8 % groupe placebo (p<0.001)

23. Antagonistes des benzodiazépines = flumazénil • Als-Nielsen, Cochrane Database Syst Rev, 2004 • Reprise de 39 études comportant 805 patients avec une cirrhose hépatique • Etudes en double aveugle flumazenil / placebo • Effet bénéfique du flumazenil sur amélioration EH à court terme • Pas d’effet sur la mortalité : 93% groupe flumazenil / 92% groupe placebo • Pas de recommandation d’utilisation en pratique quotidienne

24. - MARS : foie artificiel • (Molecular adsorbent recirculating system) • Permet un support hépatique temporaire dans le cadre des IH fulminantes ou des décompensations aiguës des IH chroniques : • - dans la perspective d’une éventuelle régénération du foie natif, • - ou dans l’attente d’une transplantation orthotopique • 2 circuits de dialyse : 1 avec albumine et 1 avec bicarbonate • Wai Kwan Lai, Intensive Crit Care, 2005 • Avec le traitement médical seul : < 15% survie si EH grave • 10 patients admis pour IH aiguë avec EH grade III ou IV • MARS pendant 8H 2j consécutifs • 70% DC • Majoration résistance vasculaire systémique lors 1° séance • Baisse de l’index cardiaque • Pas d’effet retrouvé sur la baisse de pression intracrânienne • Thrombopénie importante

25. M-H Tsai, J Clin Pract, 2005 • 10 patients présentant une hépatite fulminante suite à infection à VHB • Diminution significative du grade EH, taux bilirubine, taux NH3, et taux créatinine • Mais diminution significative du taux de plaquettes • 1 patient transplanté avec succès • 3 en vie à 3 mois • HK Tan, Ann Acad Med Singapore, 2004 • 13 patients avec cirrhose • 8 dans groupe MARS, 5 dans groupe contrôle • 100% DC dans groupe contrôle, 75% mortalité à J30 dans groupe MARS • Nécessité d’études prospectives, randomisées • - Pour connaître les indications et le moment optimal pour débuter ce traitement • - Pour connaître ces bénéfices

26. - La transplantation hépatique • Indications :hépatite fulminante • cirrhose avec encéphalopathie rebelle • Seul traitement curatif de l’encéphalopathie hépatique • Taux de survie à 1 an = 60 à 80% si greffe pour IHA • Permet une correction de l’encéphalopathie hépatique avec une amélioration des scores psychométriques et de la qualité de vie • Corrélation avec une correction de l’atteinte neurophysiologique vue en IRM spectroscopie, EEG et tomodensitométrie à émission de positron • Tarter, Arch Intern Med, 1992 • Cordoba, J Hepatol 2001 • Rose, Liver transplantation, 2004

27. CONCLUSION Traitement de l’encéphalopathie hépatique • Traitement étiologique de l’insuffisance hépatique aiguë Prévention et traitement des facteurs de risque de décompensation des cirrhoses = FONDAMENTAL • Traitement médicamenteux de l’insuffisance hépatique demeure peut efficace : Il est basé essentiellement sur le rôle central de l’ammoniaque dans la physiopathologie de l’encéphalopathie hépatique • - lactulose ou lactilol • - régime pauvre en protides • - intérêt de la L-ornithine ??, des ATB non absorbables ?? • Intérêt à court terme du flumazenil dans IH aiguë ou chronique • Place du MARS est à définir • Transplantation hépatique demeure le seul traitement curatif