Tratamiento del Linfoma de Células del Manto

1. Tratamiento del Linfoma de Células del Manto IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología Soto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011 Reyes Arranz, MD, PhD · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

2. Linfoma de Células del Manto t (11;14) LCM clásico LCM Blastoide LCM Pleomórfico Ciclina D1 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

3. Infrecuente: 5% de los LNH B • Mediana de edad 65- 70 años • Generalmente agresivo e incurable • No existe tratamiento estándar • Quimio- radio sensible • Corta duración de la respuesta • Pronóstico muy adverso tras la recaída Claves en el Linfoma de Células del Manto Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

4. La Supervivencia se ha Incrementado Kiel (1975-1986) vs GSG (1996-2008) Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Herrman et al JCO 2009

5. ¿Porqué? Mejora del tratamiento de primera línea Mejora del tratamiento de rescate Mejor tratamiento de soporte Mayor conocimiento de la biología Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

6. Claves para mejorar el Tratamiento de primera línea Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

7. Incorporación Del Rituximab a La Quimioterapia Convencional p= 0,93 p= 0,013 Lenz et al. J Clin Oncol 23; 2005 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

8. CHOP ¿Utilidad de las Antraciclinas? Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Lenz et al, Ann Hematol 83, 2004 Fisher et al; Blood 1996; 85:1075

9. Estrategias Intensivas Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

10. Dosis altas de Ara C y Rituximab ¿responsables de la mejora terapéutica? • Maxi CHOP x 4 + BEAM TPH • Maxi CHOP x 3 / Ara C x 3 + R x 4 + BEAM TPH Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid ¿es necesario realizar TPH? Geisler C et al; Blood 2008

11. European MCL Network 6 R-CHOP - TPH (TBI + Cy) versus 3 R-CHOP / 3 R-DHAP – TPH (TBI + HDAra-C + MF) Hermine O, et al. Blood 2010; 116: Abstract 110

12. Ensayo LyMA (GELA+GOELAMS) 4 R-DHAP – TAPH (R-BEAM) ¿CHOP en LCM? ASH 2010

13. Estrategias Intensivas • La mejor opción para pacientes < 60 años y sin comorbilidad • Supervivencia Libre de Progresión 65%- 80% • No curan Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

14. Consolidación en el LCM ¿Papel de la RIT? Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

15. La remisión y su duración mejoran pero….. 35% Romaguera et al, BJH 2010 Geisler et al, Blood 25; 2010 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

16. Alternativas Terapéuticas de Rescate ALO- TIR en pacientes jóvenes Quimioterapia R+ FCM Bendamustina Gemcitabina Nuevos Agentes- Tratamientos Diana Inhibidores de m- TOR: Temsirolimus Inhibidores de las cdk: Flavopiridol Inhibidores de proteasomas: Bortezomid Inmunomoduladores: Lenalidomida Inhibidores de Deacetilasas de Histonas: HDAC Otros: inhibidores de PI3K/AKT/ mTOR, NF/kB, Hsp90, bcl-2, PKCβ Nuevos Anticuerpos GA101 Ofatumomab Anti-CD22 InotuzumabOzogamicin Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

17. Alo- Trasplante de Intensidad Reducida Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid CS Tam. Blood 2009 Apr 30;113(18):4144-52 Bone Marrow Transplant. 2006; 37 Suppl 1:236 (a); J Gayoso . Bone Marrow Transplantation 2009; p753 (a)

18. Esquemas de Rescate Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid SLP: supervivencia libre de progresión; DR: duración de la respuesta

27. Temsirolimus en LCM refractario/ recaída Estudio Fase III: 3066K1-305-WW N= 162 Edad 67 años (39-88) Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Hess et al; J Clin Oncol, 2009

28. Bortezomib en LCM Refractario / Recaída Estudio Fase II PINNACLE Edad: 65 años (42-89) Ttos previos : 1 54% ≥ 2 46% Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días Respuestas 32%, completas: 8% Tiempo hasta Progresión Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Fisher et al. J Clin Oncol, 2006

29. Lenalidomida en LNH refractario/ en recaída Witzig et al. ASH, 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

30. Inhibidores de deacetilasas de histonas (HDAC) Acetilación de histonas • Inhibición del crecimiento • Inducción de la diferenciación celular y de la apoptosis • Actuando sobre la expresión de genesy la función de proteínas Stop ciclo celular p21, p27, Cyclin A & D Angiogenesis Apoptosis Fas, Caspase-3 & 9 Bax, Hsp90 Diferentiation Celular MDR-1, CD25, RARα &β Transformation Celular p53 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

31. Nuevos Agentes en LCM refractario/ recaída Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

32. Acción antitumoral de los tratamientos diana • Pleiotrópica • La acción puede variar dependiendo del tumor • La intensidad de la acción depende de la importancia de la vía molecular alterada en el tumor para inhibir su crecimiento • Es preciso la identificación de factores de respuesta/ resistencia al tratamiento Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

33. Cada droga según el perfil? • La resistencia al Bortezomid en líneas celulares de • LCM se asocia a diferenciación plasmacítica • Incremento de Expresión de CD38 e IRF4 Pérez Galán P et al. Blood 2011; 117:542 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

34. Retos Actuales • Tratamiento individualizado • Incorporación de las nuevas drogasa la primera línea • Estudios de nuevas combinaciones de rescate Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

35. Indice MIPI simplificado Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Hoster E et al; Blood 2008

36. ¿Útil en pacientes tratados intensivamente? ? Shah J; Blood 15, 2008 van´t Veer M; BJH 144; 2009 Geisler C et al; Blood 23, 2009 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

37. Ki-67: la simplicidad Determann et al; Blood 15, 2008 MIPIB Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

38. ¿Reasumir “watch & wait”? Supervivencia desde DTO desde el comienzo del Ttº Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Martin P et al, JCO 27; 2009

39. LCM indolente Citológicamente heterogéneo t (11; 14), con mutación de los genes IgV H Cariotipo no complejo (< 2 alteraciones) Afectación esplénica y leucémica Sin / poca afectación ganglionar Supervivencia de 8- 10 años sin tratamiento Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Orchard J et al, Blood 101, 2003 Nodit L et al Human Pathol 34, 2003

40. LCM indolente: SOX 11 negativo Fernandez et al. Cancer Res. 2010 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

41. 55 ensayos Linfoma + Manto + Bortezomib 44 en pacientes en recaída o refractarios 8 en pacientes sin tratamiento previo 3 en mantenimiento 9 en monoterapia 34 en combinación 1 en TASPE (V-BEAM) Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

42. 10 ensayos Linfoma + Manto + Temsirolimus 1 en pacientes sin tratamiento previo 11 en pacientes en recaída o refractarios 5 en monoterapia 6 en combinación Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

43. 18 ensayos Linfoma + Manto + Lenalidomida 2 en pacientes sin tratamiento previo 12 en pacientes en recaída o refractarios 4 en mantenimiento 3 en monoterapia 9 en combinación Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

44. Tratamientos Diana en LCM Primera Línea- Estrategias En estudio Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

45. Cuestiones Activas Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

46. Comentarios Finales Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid