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输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD)

辐照血液的临床应用 卫生部血液安全研究重点实验室 创始人、首任主任国家卫生标准委员会血液标准专业委员会 顾问 中国输血协会 顾问 中国输血协会专家委员会 主任委员 浙江省输血协会 理事长 严力行 教授. 输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD). 免疫缺损或免疫抑制的患者 不能清除输入血液中具有免疫活性淋巴细胞 在体内植活、增殖 将患者的组织器官识别为非己物质，进行免疫攻击、破坏

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输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD)

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Presentation Transcript

  1. 辐照血液的临床应用卫生部血液安全研究重点实验室 创始人、首任主任国家卫生标准委员会血液标准专业委员会 顾问中国输血协会 顾问中国输血协会专家委员会 主任委员浙江省输血协会 理事长 严力行 教授

  2. 输血相关性移植物抗宿主病(TA-GVHD) • 免疫缺损或免疫抑制的患者 • 不能清除输入血液中具有免疫活性淋巴细胞 • 在体内植活、增殖 • 将患者的组织器官识别为非己物质，进行免疫攻击、破坏 • 一种致命性输血并发症

  3. 特 点 • 发病率0.01％一0.1％ • 病死率高达80％一90％ • 临床表现缺乏特异性，极易漏误诊 • 死因感染

  4. PT-GVHD发生率： • 一般受血者：0.01%～0.1%（日本1/874；美国1/7174；加拿大1/1664；德国1/3144） • 恶性淋巴瘤病人：0.1%～2.0% • 强化疗后：15%～20%(美国国家癌症研究所1995年报告) • 成人心脏手术病人：0.28%（4/1439）（Transfusion 1998,38:117-1118） • 放化疗免疫功能低下血液病患者中：2%（4/200）（临床血液学杂志2000，13：153-155）

  5. 一、发病机制 TA-GVHD的发病机制较为复杂，至今还未明确。 下列所谓高危因素可能与发病机制密切相关。

  6. （一）与受血者免疫状态有关：较常见 (1)严重型免疫联合缺陷病 (2)5’-核苷酸酶缺陷病 (3)胸腺发育不良症等原发性免疫缺状态 (4)实施过宫内输血或新生儿换血 (5)再障、急慢性白血病、多发性骨髓瘤 (6)各种实体肿瘤的放疗或（和）化疗后 (7)造血干细胞移植

  7. 另据报道免疫应答能力“相对”正常的患者也可患病，如:正常新生儿 心脏手术患者等。

  8. 易患人群分为三类： （1）极易，永久免疫缺陷状态。 （2）易,放/化疗后继发性免疫抑制。 （3）可见，免疫能力“相对”正常。

  9. （二）与输注淋巴细胞数量有关 输入免疫活性的T淋巴细胞数量多少与发病率、病情严重性程度、死亡率密切相关。

  10. 免疫缺陷成人输入白细胞总数为5.4X109／L儿童输入淋巴细胞104／kg导致TA-GVHD。免疫缺陷成人输入白细胞总数为5.4X109／L儿童输入淋巴细胞104／kg导致TA-GVHD。

  11. 目前临床上应用 • 全血 • 红细胞悬液 • 单采血小板悬液、多袋血小板混悬液 • 白细胞混悬液 所含淋巴细胞数约为2.0X109／L具有诱发TA-GVHD。

  12. 引起TA-GVHD顺序：全血(新鲜)＞白细胞(粒细胞) ＞红细胞和血小板＞新鲜液体血浆。

  13. （三）与受血者HLA单倍型基因有关 输血发生TA-GVHD的平均危险性 美国1/28350德国1/27700日本1/4750

  14. （四）CD8、NK细胞活性有关 • 受血者CD+8和NK细胞能预防供血者淋巴细胞，使其不发病。 • 临床症状也与炎症激肽包括IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子（TNF）的代谢产物调节障碍有关。

  15. 二、临床表现及诊断 • 输血后10-14d起病，2-30d • 临床以发热和皮疹多见 • 厌食、恶心、呕吐、腹泻或便血

  16. 婴儿淋巴结病与肝脾肿大 • 1-3周内迅速死亡，病死率>90% • 死亡原因以感染多见 • 症状极不典型，易与药物、放疗等后产生的副作用相混淆

  17. 实验室及辅助检查： • 外周血三系细胞减少 • 伴或不伴有胆红素和转氨酶升高

  18. 组织活检： （1）皮疹：基底部细胞的空泡变性，表皮与真皮层分离并有水泡形成，单核、淋巴细胞侵润至真皮上层，表皮层过度角化或角化不良。 （2）骨髓：造血细胞减少，淋巴细胞增多，骨髓纤维化。（非特异性） （3）肝：肝细胞空泡变性，小胆管坏死，肝门处有单核、淋巴细胞浸润。（非特异性）

  19. 供、受者细胞基因或DNA分析证实有嵌合体细胞存在，但持续时间很短（12周内）。 也可进行PCR检测。 只要证实在受血者体内有供血者淋巴细胞植活依据就可诊断。

  20. 三、治疗TA-GVHD治疗效果极差 • 大剂量肾上腺皮质激素 • 抗淋巴细胞或抗胸腺细胞球蛋 • 其它：环磷酰胺、环孢霉素等。 均不能降低死亡率

  21. 四、预防 (1)严格掌握输血适应证，加强成分输血 认识危险性，尤其是高危患者 在危险性与治疗效果间作认真评估 避免直系亲属间的输血

  22. (2)白细胞过滤能降低非溶血性输血发热反应 但不是预防TA-GVHD的最佳方法

  23. 照射后的血液 是预防TA-GVHD唯一有效的方法

  24. 辐照血液预防TA-GVHD的原理 • 利用放射性同位素衰变产生射线 • 电子粒子或次级电子快速地穿透有核细胞 • 直接损伤细胞核DNA或间接依靠产生离子或自由基的生物损伤 • 使淋巴细胞丧失复制和分化能力

  25. 高剂量放射性同位素可使细胞核DNA产生不可逆的损伤高剂量放射性同位素可使细胞核DNA产生不可逆的损伤 • 干涉淋巴细胞正常修复过程，丧失有丝分裂的活性和停止增殖 • 辐射作用只发生于辐照的瞬间，在辐照完成后杀伤作用消失 • 辐照后的血液及成分并没有放射活性

  26. 辐照血的用量逐年上升 发达国家应用率已达30％-40％

  27. 辐照血液的范围 • 高危人群输注的全血、红细胞、多袋混合血小板悬液、机采血小板、粒细胞悬液都必须辐照 • 国外曾有输新鲜血浆（淋巴细胞104／kg）而诱发先天性免疫缺陷患儿发病 • 淋巴细胞在没有任何冷冻保护剂下冻融后仍有活性

  28. 辐照血液的适应征 （1）儿科输血包括先天性免疫缺陷和早产儿 （2）获得性免疫抑制的人群（造血干细胞移植患者）。放、化疗开始-直到移植后3-6个月后 （3）接受I、II级亲属血液的患者，所使用的各种血液制品输前必须辐照

  29. 血液辐照设备： 标准辐照仪 直线加速器（替代用）

  30. 辐照血液剂量 • 血液制品辐照剂量以其对被照物质的吸收量来计算 • 吸收量取决于照射量 • 吸收量以Gy为单位，1Gy=100cGy

  31. 最佳辐照剂量 以既能灭活淋巴细胞又能维持其 它血成分的功能与活力

  32. 国外正式使用137Cs(铯）、60Co（钴）、r射线等 • 国内一般推荐为25-30GY的60Co 或137 Cs • 我们认为最佳辐照剂量为30GY

  33. 可视性放射敏感性标签 • 一种石蜡基质剂量计检测，它能随照射剂量的增加而改变颜色，灵敏度高 • 另一种当接受射线辐射时(15-25Gy)由于离子化作用标签发生颜色改变，由“未辐照”变为“已辐照”

  34. 辐照血液质量控制： 目前无统一标准 以最大程度地灭活血液制品中的淋巴细胞(特别是T淋巴细胞)，最低限度减少有效血液成分的损伤为原则

  35. 近期报道用放射性核素氚胸苷(3T-TdR)掺入法测定T淋巴细胞转化和限制性稀释分析法(LDA)证实25Gy辐照血液后T细胞增殖活力降低几乎是零，但不能保证被完全灭活。近期报道用放射性核素氚胸苷(3T-TdR)掺入法测定T淋巴细胞转化和限制性稀释分析法(LDA)证实25Gy辐照血液后T细胞增殖活力降低几乎是零，但不能保证被完全灭活。

  36. 因此，我们认为一般在使用前即刻进行辐照，血制品辐照后不宜长期保存（小于3天）。因此，我们认为一般在使用前即刻进行辐照，血制品辐照后不宜长期保存（小于3天）。

  37. 目前国外有些国家辐照血应用率已很高，而国内只是个别医院在实施造血干细胞移植输血时才应用，其原因是可能是医务人员缺乏对TA-GVHD的了解、部分医院缺乏设备及费用等问题。 然而，辐照血液制品是预防TA-GVHD简便、价廉及有效的方法。

  38. 谢谢！

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