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Les affections mendéliennes

Les affections mendéliennes. Modes de transmission. autosomique dominant autosomique récessif récessif lié à l’X dominant lié à l’X mitochondrial. Touchent ~ 1% de la population. Fréquence très variable d’une maladie à l’autre. Hémochromatose 2/1000 Mucoviscidose : 1/2500

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Les affections mendéliennes

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  1. Les affections mendéliennes • Modes de transmission • autosomique dominant • autosomique récessif • récessif lié à l’X • dominant lié à l’X • mitochondrial • Touchent ~ 1% de la population • Fréquence très variable d’une maladie à l’autre • Hémochromatose 2/1000 • Mucoviscidose : 1/2500 • Maladie de Wilson : 1/ 160 000 • Atteinte du SNC dans plus de 40%

  2. Les affections mendéliennes • Nombre élevé de maladies différentes :

  3. Les affections mendéliennes

  4. 3 2 IV 1 2 3 Sujets examinés sains Sujets atteints ? Sujets décédés Symboles généalogiques sexes féminin indéterminé Jumeaux monozygotes masculin Ordre de figuration Jumeaux dizygotes 3 2 3 garçons 2 garçons, 3 filles 6 2 filles Zygotisme incertain 6 enfants Mariage Proposant Grossesse en cours Femme conductrice d’une maladie liée à l’X Union illégitime puis mariage consanguin Fausse couche Individus hétérozygotes pour une maladie récessive Sujet adopté Couple sans descendants

  5. Exemple de maladies autosomiques dominantes • Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL cholestérol) • Syndrome de Marfan (gène de la fibrilline) • Achondroplasie (FGFR3) • Neurofibromatose type I (NF1) • Maladie de Huntington (HD, …) • Maladie de Steinert (DMPK) • Ostéogénèse imparfaite (collagène type I) • Polykystose rénale (PKD1, PKD2) • Porphyries • Maladie de Charcot-Marie de type 1

  6. Transmission Autosomique Dominante Dominant : caractère qui exprime son phénotype lorsqu’il est présent à l’état hétérozygote aussi bien qu’homozygote

  7. Aa x aa a Aa x Aa a a A Aa A Aa Aa A AA a aa aa a aa aA Lois de la transmission AD • Un sujet malade a un parent malade (sauf mutation de novo) • La transmission est verticale sans saut de génération : la maladie est transmise directement du père ou de la mère à son enfant • La proportion de sujets malades est identiques dans les deux sexes • La descendance de sujets sains est indemne • Un sujet malade (hétérozygote) et un sujet normal auront une descendance ~ 50% d’enfants malades • Un sujet homozygote ne peut provenir que de deux parents atteints

  8. Notion de Pléiotropie Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs organes ou tissus, parfois sans lien apparent ex :Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline (protéine de la matrice extracellulaire) Anomalies oculaires Anomalies squelettiques Anomalies cardiovasculaires

  9. Pléiotropie : maladie de Wilson • Excrétion anormale du cuivre qui s’accumule dans les tissus

  10. Nombre d’individus phénotypiquement atteints Pénétrance = Nombre d’individus génotypiquement atteints Notion de pénétrance • Complète dans certaines maladies : - Syndrome de Marfan • - Polypose rectolique • - Sphérocytose… • à condition de rechercher précisément le phénotype • Incomplète dans d’autres maladies - Neurofibromatose de type 1, • - Polydactylie… • possibilité de sauts de génération • Dépendante de l’âge : ex maladie de Huntington

  11. Pénétrance incomplète Exemple d’arbre Individus porteurs asymptomatiques Pénétrance = 6/12 = 50 %

  12. Pénétrance (%) 30 40 50 60 70 Pénétrance dépendante de l’âge Exemple de la maladie de Huntington Age (années)

  13. Expressivité variable • Quantitative Ex : sévérité variable de la neurofibromatose de Recklinghausen " tâches de café au lait" Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882

  14. Expressivité variable 2. Qualitative • Tâches de café au lait > 90% • Aspect en peau de chagrin de la région axillaire > 90% • Neurofibromatomes > 90% • Nodules de l’iris > 90% • Leucémies ou cancers fréquentes • Retard mental 40% • Macrocranie 27% • Petite taille 16% • Tumeurs du SNC <10%

  15. Sexe       Calvitie       Normal Homme BB,  Bb bb    Femme   BB Bb,  bb Expressivité variable 3. Selon le sexe • Ex : calvitie • Trait mendélien autosomique dominant chez l’homme • récessif chez la femme • influencé par les hormones (mécanisme biochimique complexe)

  16. +  = Vision Normale (Dominant)o  = Daltonisme (Récessif) Sexe Daltonisme   Vision Normale      Homme XoY X+Y    Femme XoXo X+X+    X+Xo Expressivité variable 3. Selon le sexe, lié à l’X Ex : Daltonisme, Hémophilie Gènes liès au sexe situés sur le chromosome X

  17. Expressivité variable 4. Selon le sexe du parent atteint (empreinte parentale) • Dystrophie myotonique de Steinert  Transmission maternelle des formes néonatales • - Début âge adulte : myopathie, myotonie, calvitie, cataracte, hypogonadisme, troubles cardiaques • - Forme congénitale : détresse respiratoire à la naissance, diplégie faciale, hypotonie et développement moteur retardé, retard mental, difficultés d’alimentation) • Maladie de Huntington  Transmission paternelle des formes juvéniles • Délétion 15q11-q13 • Paternelle : Syndrome de Prader-Willi • Maternelle : Syndrome d’Angelman

  18. Empreinte parentale • Un gène est soumis à empreinte lorsque l'expression de ce gène dépend de son origine parentale (maternelle ou paternelle). • Un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (par exemple uniquement dans le placenta) ou à un moment particulier (par exemple au cours du dévelopement embryonnaire). • Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens contrôlés par un centre d'inactivation. • On connaît actuellement chez l'homme plus de 30 gènes soumis à empreinte parentale, et on estime qu'il en existe probablement dix fois plus. • Il existe, chez un individu diploïde, une disomie uniparentale (DUP) pour un chromosome ou un segment de chromosome lorsque les deux exemplaires de ce matériel ont été hérités d'un seul et même parent.

  19. Région 15q11-q13 Syndrome de Prader-Willi Syndrome d’Angelman 1/10000 1/20000 Déficit mental sévère Langage absent Aspect joyeux, rires immotivés Ataxie, motricité saccadée Épilepsie Retard psychomoteur Retard de langage et d’apprentissage Comportement alimentaire impulsif Hypotonie Hypogonadisme • Cause : perte de fonction du gène UBE3A (expression maternelle) • Del 15q11 maternelle (70%) • disomie uniparentale paternelle (2%) • Mutations dans UBE3A (20%) • Mutations du centre d’empreinte (<5%) • Causes : perte de fonction des gènes PWS (expression paternelle) • Del 15q11 paternelle (70%) • disomie uniparentale maternelle (25%) • Mutations du centre d’empreinte (<5%)

  20. Paternal expression domain Maternal expression domain 13 22.2 11.2 11.1 11.1 11.2 21.1 21.2 21.3 22.1 22.3 26.1 26.2 26.3 12 12 13 14 15 23 24 25 Région de délétion-duplication 15q11-q13 ~4.5-5 Mb GABRB3 UBE3A GABRG3 GABRA5 ATP10C ZNF127 APBA2 HERC2 OCA2 SNRPN NDN IPW Chromosome 15

  21. Exemple de transmission Famille avec une disruption du centre d’empreinte responsable d’un Syndrome d’Angelman Buiting, Am J Hum Genet, 2001

  22. Expressivité variable 5. Influence du milieu • Hypercholestérolémie familiale : maladie AD due à une anomalie du récepteur aux LDL (low density proteins) • Hétérozygotes (>1/1000) • Augmentation d’un facteur 2 du cholestérol dans les LDL • Xanthomes tendineux • Risque élevé de décès par infarctus • Prévention des complications cardiaques par régime et traitement hypocholestérolémiant • Homozygotes (1/106) • Manifestations + sévères avec décès avant 30 ans (infarctus du myocarde) • Amélioration partielle par un traitement préventif

  23. Expressivité variable 6. Influence d’autres gènes = épistasie • Effet génétique résultant de l’interaction entre 2 gènes non homologues pour l’expression d’un caractère. • Cet effet peut être additif ou de dominance • Un allèle à un locus peut masquer ou modifier le caractère d’un allèle à un autre locus. Ex : Drépanocytose : • Sexe : les femmes ont plus de HbS que les hommes • Certaines populations (Sénégal) ont moins de [HbS] intracellulaire que d’autres (Benin, Cameroun)  formes moins sévères de la maladie Cet effet est du à un polymorphisme (AT)x(T)y situé à 500 pb en amont du gène de la b-globine qui lie plus ou moins fortement la protéine BP1 et influence ainsi le niveau d’expression du gène.

  24. hh genotype Bombay phenotype Équivalent au phénotype O Exemple d’épistasie récessive :le rare groupe sanguin humain "bombay" Substance H Polysaccharide A (Enzyme d’ajout A) IAiH genotype A phenotype Polysaccharide B (Enzyme d’ajout B) IBiH genotype B phenotype iiH genotype O phenotype IAIBH genotype AB phenotype

  25. +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ m/+ +/+ +/+ +/+ m/+ m/+ +/+ Mutations de novo • Ex de maladies où la proportion de néomutations est élevée : • Achondroplasie (80%) • Neurofibromatose de type 1 (50%) • Maladie de Marfan (50%)

  26. +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ +/+ m/+ +/+ +/+ +/+ m/+ +/+ Mosaïques germinales Mosaïque : présence de deux populations de cellules, l’une étant porteuse d’une mutation, l’autre non Individu portant une mutation à l’état mosaïque • Ex de maladies où un mosaïcisme germinal a été décrit : • Ostéogénèse imparfaite • Neurofibromatose 1 • Myopathie de Duchenne

  27. Taux de mutation A l’état d’équilibre, la fréquence d’une maladie dominante dans une population est stable car le nombre de porteurs de la mutation qui disparaissent en raison du désavantage sélectif est contre-balancé par ceux qui apparaissent par néomutation. • Conséquence : • dans une maladie grave qui altère la capacité à se reproduire, le taux de mutation est élevé • dans une maladie grave qui ne modifie pas cette capacité, le taux de mutation est faible

  28. Taux de mutation Maladie Taux de mutation / 106 gamète Maladie de Huntington Syndrome de Marfan Achondroplasie Neurofibromatose <1 5 10 100 • Le taux de mutation : • n’est pas équivalent dans les 2 sexes • augmente avec l’âge paternel dans certaines maladies • (Syndrome de Marfan, achondroplasie)

  29. Fertilité des garçons % de néomutations (M) Fréquence du gène (p) Taux de mutation (M x p) Maladie Myopathie de Duchenne Hémophilie A Maladie de Lesch-Nyhan 0 0,8 0 1 / 3 1 / 3 ~ 7% 1 / 3 500 1 / 20 000 1 / 200 000 ~ 1 / 10 000 1 / 60 000 1 / 7 000 000 Taux de mutation La proportion de cas dus à une mutation récente peut être calculée grâce à la formule de Haldane : M = proportion de cas dus à une mutation récente f = fertilité des garçons atteints µ = taux de mutation des gamètes femelles n = taux de mutation des gamètes mâles (1-f) µ M = 2µ + n (1-f) Si µ = n (taux de mutation identique dans les 2 sexes) 1 M = M = Si f = 0 3 3 EX :

  30. Effet fondateur Mutation survenue dans le passé chez un membre d’un groupe (fondateur) et transmise au sein de la même population • Conséquence : • Toutes les personnes atteintes dans la population concernées sont porteuse de la même mutation • La fréquence de la maladie peut être élevée dans la population concernée • Exemple : • Trois couples d’anglais arrivés en Nouvelles Angleterre en 1630 sont à l’origine de plus de 1000 cas de maladie de Huntington tracés sur 12 générations

  31. Effet fondateur (suite) Population 1 Gènes Mutation Population 2 Population 3 Population 4

  32. Transmission Autosomique Récessive Récessif : caractère qui exprime son phénotype seulement lorsqu’il est présent à l’état homozygote • On distingue : • Homozygotes vrais porteurs de gènes identiques par transmission mendéliennes • Hétérozygotes composites porteurs de gènes iso-actifs • (mutations différentes d’un même gène entraînant le même • phénotype • Plus de 200 maladies autosomiques récessives résultent d’un déficit enzymatique caractérisé.

  33. Exemple de maladies autosomiques récessives * • Albinisme (plusieurs gènes) • Mucoviscidose (CFTR) • Drépanocytose (gène b globine) • Thalassémies (gènes a ou b globines) • Hémochromatose (HFE) • Maladie de Tay-Sachs (TSD=HexA) • Maladie de Gaucher (glucocérébrosidase) • Maladie de Wilson (ATP7B) • Amyotrophie spinale progressive (SMN1, SMN2) • Ataxie de Friedreich (FRDA1 = gène de la frataxine) • La plupart des maladies métaboliques dues à des anomalies enzymatiques, ex :phénylcétonurie (PAH) *

  34. Transmission Autosomique Récessive

  35. Lois de la transmission AR • L’union de deux hétérozygotes entraîne la naissance d’un sujet atteint pour 4 naissances • La transmission est horizontale (n’atteint qu’une génération)  les sujets atteints ont des parents normaux (hétérozygotes) • La maladie s’exprime dans les deux sexes • La proportion d’unions consanguines est élevée dans l’ascendance des sujets atteints • (dans ces familles, le gène anormal à l’état homozygote chez les atteints provient de l’ancêtre commun) Aa x Aa a A Aa A AA a aa aA

  36. Lois de la transmission AR • 5. L’union d’un homozygote atteint avec un homozygote sain donne naissance à des enfants tous hétérozygotes • 6. L’union de deux sujets atteints entraîne la naissance d’enfants tous atteints AA x aa a a Aa A aA A Aa aA aa x aa a a aa a aa a aa aa

  37. Le gène de la rousseur Transmission autosomique récessive pour la prédisposition à être roux Pénétrance incomplète Gène récepteur de la mélanocortine de type1 (MC1R) Dus à des variants de différents types de ce gène dont la fonction de signalisation est altérée Pénétrance dépend du variant : 3 variants de 0.79 Autre allèles pénétrance faible : 0.10 Hétérozygote : cheveux blonds

  38. Teinte des cheveux en fonction des variants du gène MC1R chez des sujets indépendants

  39. Loi de Hardy-Weinberg • Établit une correspondance entre la fréquence des allèles et celle du génotype • Fondée sur le fait que la probabilité de survenue de 2 évènements indépendants est le produit des probabilités de chaque événement. • Soient 2 allèles : A de fréquence p • a de fréquence q • La distribution des génotypes dans une population est exprimée par : (p+q)2 = 1 = p2 +q2 + 2 pq Cette loi est vérifiée dans une population panmictique, sans mutation, sans migration q p q2 q qp p pq p2

  40. Application de la loi de Hardy-Weinberg Calcul de la fréquence des hétérozygotes • Fréquence des hétérozygotes • Pour une maladie autosomique récessive dont la fréquence est de • 1 / 10 000 • q2 = 1 / 10 000  q = 1 / 100 d’où p = car p + q = 1 • Fréquence des hétérozygotes = 2 p q • = 2 x 99 / 100 x 1 / 100 ~ 1 / 50 • il y a donc 200 fois plus d’hétérozygotes porteurs du gène anormal que d’homozygotes atteints 10 000 ~ 200 • 50 99 100

  41. Fréquence des sujets atteints Fréquence des porteurs sains Nombre de porteurs / sujet atteint Fréquence du gène Maladie Mucoviscidose Albinisme Maladie de Wilson 1 / 50 1 / 200 1 / 400 1 / 2 500 1 / 40 000 1 / 160 000 1 / 25 1 / 100 1 / 200 100 400 800 Application de la loi de Hardy-Weinberg Calcul de la fréquence des hétérozygotes • Exemples: • Conséquences La suppression des homozygotes attents affecte peu la fréquence du gène dans la population car la plupart des gènes mutés sont portés par des hétérozygotes sains

  42. Consanguinité Consanguin : issu de l’union de sujets apparentés Apparentés : sujets avec au moins un ancêtre commun Coefficient de consanguinité d’un individu : probabilité pour que 2 gènes en un locus soient identiques Risque : avoir des enfants atteints d’une maladie autosomique récessive Causes : - la plupart des gènes responsables d’affections autosomiques récessives sont portés par des hétérozygotes sains - 2 apparentés ont plus de chance que 2 individus non apparentés d’être porteurs de même allèle récessif

  43. Coefficients de consanguinité Coefficients de consanguinité des enfants Type de mariage Père-fille / mère-fils Frère/Sœur Demi-frère/demi-sœur Oncle-nièce/tante-neveu Cousins germains Cousins issus de germains Cousins issus issus de germains 1/4 1/4 1/8 1/8 1/16 1/64 1/256 La proportion d’enfants atteints nés d’unions consanguines est plus élevée dans les maladies récessives dont le gène est rare (maladie de Wilson) que dans celles dont le gène est fréquent (mucoviscidose)

  44. Distribution des maladies autosomiques récessives selon les groupes de population Syndrome néphrotique congénital aspartylglucosaminurie Mucoviscidose Phenylcétonurie Amish : Hypoplasie des cartilages et cheveux Juifs ashkénazes : Maladie de Tay-Sachs Maladie de Gaucher Dysautonomie familiale b-thalassémies Anémie falciforme (drépanocytose)

  45. Exemple de la mucoviscidose

  46. Transmission Récessive liée à l’X • Trait déterminé par des gènes du chr X qui se manifeste à l’état homozygote ou hémizygote • Au moins 1/2000 enfants souffre d’une affection liée au chr X • Ex d’affections récessives liées au chr X : • Myopathies de Duchenne et Becker (gène de la dystrophine) • Hémophilies A et B (gène de la facteurs VIII et IX de la coagulation) • Syndrome de l’X fragile (FMR1) • Maladie de Lesh-Nyhan (HPRT1) • Choroïdérémie (CHM) • Déficit en G6PD (gène de la G6PD) • Adrénoleucodystrophie (ABCD1) • Dystrophie musculaire d’Emery-Dreyfuss (Emerin, LMNA) • Daltonisme (OPN1MW, OPN1LW) • Diabète insipide néphrogénique (gène du récepteur de l’AVP V2)

  47. Transmission Récessive liée à l’X

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