Barksterar og astmi

1. Barksterar og astmi Kristján Dereksson 27.apríl 2005

2. Astmi er... • Sjúkdómur sem einkennist af breytilegri teppu og langvinnri bólgu í loftvegum ásamt auðreitni og byggingarlegum breytingum í loftvegunum • Meðferð astma byggðist lengi vel aðallega á berkjuvíkkandi lyfjum en nú er vitað að mun fleiri frumur en samdráttarfrumur koma að meinmynd astma. • Það eru langvinnar bólgubreytingarnar sem mestu máli skipta og því lykilatriði að hemja þær

3. Meingerð astma • Í (ofur)stuttu máli er astmi sjúkdómur þar sem fram fer oftjáning á vissum cytokinum, chemokinum, vaxtarþáttum, viðtökum og viðloðunarsameindum • Samspilið er flókið en niðurstaðan er íferð virkjaðra lymphocyta, monocyta og eosinophila í submucosu berkja, skemmd í þekjunni, fjölgun goblet-fruma, bandvefsmyndun undir þekjunni og bjúgsöfnun í berkjum og “berklingum”

4. Barksterarnir... • ...hafa líklegast einhver áhrif á öll ofannefnd ferli í astma • Bandvefsmyndunin veldur því loftvegirnir stífna smám saman og submucosan þykknar auk þess sem sléttvöðvar berkjanna stækka og þykkna. • Kallast remodulation of airways á útlensku • Til að hægja á eða hindra þessari endurinnréttingu loftveganna er mikilvægt að greina astma snemma og hefja meðferð með sterum fyrr en seinna, sé þess þörf

5. Virkni barkstera • Barksterar fara yfir allar himnur og bindast GR (glucocorticoid receptor) í umfrymi. • GR losar þá hsp90-próteinið og dímerast • GR binst síðan GRE á stýrilsvæði á DNA í kjarna • GR er aukið í þekjufrumum og æðaþeli lungna m.v aðra hluta líkamans

6. Virkni barkstera • GRE örvar tjáningu margra gena beint og þ.a.l. próteina • Eykur bæði IL-1ra og IL-1r2. Þau minnka bólguáhrif IL-1 • Binding GR og GRE veldur einnig strúktúrbreytingu í DNA og opnar nýja umritunarstaði, en lokar öðrum • GR tengist auk þess hjálparpróteinum (CBP, p300 o.fl.) og acetylerar histón á DNA og veldur þannig aukinni umritun gena

7. Virkni barkstera • Aðalbólgueyðandi áhrif barkstera eru þó óbein. Þeir breyta virkni annarra umritunarþátta eftir ýmsum leiðum... sem eru mestmegnis óþekktar... en þetta er vitað: • NFB er hluti af innanfrumuboðkerfi IL-1 og TNF-. Sterar auka IB- sem hemur NFB • GR binst CBP og hemur þannig acetýleringu históna • GR binst umritunarþáttunum AP-1 og NFB beint og hemur þá, en þeir eru bólgutengdir

8. Og hvað svo? • Áhrifin af öllu þessu er svo minnkuð loftvegabólga og -bjúgur, auk þess sem myndun kollagens og tenascins minnkar vegna áhrifa á fibroblasta • Hömlun verður á myndun margra bólgumiðla (t.d IL-1, IL6, TNF-) og sumra bólguviðtaka (t.d. IL-2r) • Aukning verður á IL-10 sem vinnur gegn bólgu og er oftlega • lækkað hjá astmasjúklingum • Bólgufrumumyndun minnkar, íferð þeirra minnkar v/ færri viðloðunarsameinda á æðaveggjum og virkni þeirra minnkar að einhverju leyti einnig • Histamínlosun í öndunarvegi minnkar vegna áhrifa á mastfrumur • IgE og IgE-viðtaka myndun minnkar • Minni framleiðsla NO

9. (Unnið af Brynju Jónsdóttur, stud.med.) Prótein Hlutverk Áhrif stera *Magn hans eykst við notkun barkstera og hefur það áhrif á lyfhrif β-2 adrenvirkra lyfja **Ath. óbein áhrif vegna minnkaðrar framleiðslu á öðrum frumuboðum β-2 adrenergur viðtaki * Aukin framleiðsla Endonucleasar Eiga þátt í stýrðum frumudauða eitilfrumna og eósínófíla Aukin framleiðsla IL-1RII Viðtaki fyrir IL-1 sem miðlar ekki bólguáhrifum Aukin framleiðsla IL-1 ↑frl. frumuboða af T-fr., ↑þroskun B-fr. Minnkuð framleiðsla IL-2 ↑vöxtur og þroskun T-frumna, eósínófília Minnkuð framleiðsla IL-3 Eósínófília, ↑blóðmyndandi fr. Minnkuð framleiðsla IL-4 ↑vöxtur eósínófíla, ↑Th2, ↓Th1, ↑IgE, ↑B-frumur Minnkuð framleiðsla IL-5 ↑eósínófílar á margan hátt, ↑Th2, berkjuauðreitni Minnkuð framleiðsla IL-6 ↑þroskun B-frumna, hömlun LPS, ↑IL-1, ↑TNF-α Minnkuð framleiðsla IL-8 ↑migration neútrófíla (e. neutrophiles) til æðaþels en minnkuð viðloðun Minnkuð framleiðsla IL-10 Hamlandi áhrif á mörg boðefni sem stuðla að bólgu Aukin framleiðsla** IL-11 Svipað og áhrif IL-6 Minnkuð framleiðsla IL-13 ↑B-frumur, virkjar eósínófíla, ↑IgE, ↓IL-1, ↓TNF-α Minnkuð framleiðsla TNF-α Virkjar æðaþel, eykur gegndræpi o.fl. Minnkuð framleiðsla GM-CSF Virkjar og eykur vöxt granúlócýta (e. granulocytes) og átfrumna (e. macrophage) Minnkuð framleiðsla RANTES Flakkboði fyrir ýmsar bólgufrumur, m.a. T-hjálparfr. Minnkuð framleiðsla Eotaxin Flakkboði fyrir eósínófíla og fleiri frumur Minnkuð framleiðsla iNOS Framleiðir NO sem er æðavíkkandi Minnkuð framleiðsla COX-2 Ensím sem á þátt í myndun leukotríena Minnkuð framleiðsla cPLA2 Ensím sem á þátt í myndun prostglandína Minnkuð framleiðsla ICAM-1 Viðloðunarsameind Minnkuð framleiðsla VCAM-1 Viðloðunarsameind Minnkuð framleiðsla IL-2R Viðtaki fyrir IL-2 Minnkuð framleiðsla Áhrif barkstera á nokkur prótein (allt saman til prófs)

10. Steralyf notuð í astma • Prednisolon/methylprednisolon • Hydrocortison • Betametasone • Dexometason • Inh. Budesonide (Pulmicort , Symbicort ) • Inh. Fluticasone (Flixotide , Seretide ) • Inh. Mometasone (Asmanex)

11. Notkun barkstera í astma • Upplýsingar af vef Landlæknis, Landlaeknir.is • Nú er farið að mæla með daglegum, lágum skömmtum af innúðasterum í ,,vægum astma af og til”, sem disease modulation

12. Ávinningur sjúklings • Talið að því fyrr sem notkun steranna hefst eftir greiningu astma, þeim mun betri svörun verði • Synergismi milli -2-agonista og barkstera! • Umtalsverður ávinningur umfram -2-agonista eingöngu • Aukið PEF, færri astmaköst, bætt líðan • Líklega hæging á sjúkdómi (disease modulation) • Minni líkur á sjúkrahúsvist vegna versnunar • Minni líkur á dauða vegna astma

13. Áhrif þess að hefja búdesóníð meðferð snemma hjá börnum Því fyrr sem barksterameðferð er hafin eftir greiningu astma í börnum, því betri árangur næst með meðferðinni.

14. Hvenær þarf töflur? • Steratöflur eru teknar í stuttum kúrum hjá þeim sem hafa slæman astma og eru auk þess gefnar við meðalslæmu- eða slæmu astmaskasti í nokkra daga og svo trappaðir niður • Prednisolon eða prednisol leysitöflur 2 mg/kg sem gefa má í einum skammti daglega • Hámarksskammtur er 40 mg/dag. Meðferðin er gefin í 2–5 daga. • Betametason (Betapred) leysitöflur • 2.5 mg/dag (5 töflur) ef barn er léttara en 10 kg og • 3 mg/dag (6 töflur) ef barnið er þyngra en 10 kg. Meðferðin er gefin í 2–5 daga. • Dexamethasone (Dekadron) töflur 0.6 mg /kg/dag • Hámarksskammtur er 16mg/dag í2 daga,(sem má mylja og gefa með mat)

16. Hliðarverkanir • Lágskammta-innúðasterar hafa minnstar hliðarverkanir, vegna lítils system styrks • Vaxtarskerðing hjá börnum • Beinþynning • Ský á auga (subcapsular/nuclear) • Þruska í munni • magabólgur/magasár • Húðþynning og sárgróningur hægist • Nýrnahettubæling • Skert sykurþol eða sykursýkisversnun • Aukin hætta á sýkingum • Geðræn einkenni (pirringur,svefnleysi, vellíðan o. fl.)

17. Steraónæmur astmi • Ástæður lítillar svörunar við barksterameðferð eru margvíslegar • Léleg meðferðarheldni eða röng notkun lyfja • Minnkuð upptaka stera • Hraður útskilnaður • Óafturkræfur skaði í öndunarvegum • Misgreining astma • Frumubundið tornæmi/ónæmi gegn steravirkni • 25% sjúklinga með alvarlegan astma • Minni binding stera við GR • Minni binding GR við DNA • Aukin myndun GR- (blokkar bindiset GR- á DNA) • Fleiri mekanismar, fjöldi rannsókna í gangi