La Maladie de wilson

1. La Maladie de wilson Dans le cadre du cours de Biochimie Métabolique Préparé par FARAH Chahid, KHOURY El Maria et SEMAAN Semaan

2. plan • 1- Qu’est-ce que la maladie de Wilson? • 2- Le cuivre • 3- Le métabolisme normal du cuivre • 4- Le métabolisme du cuivre dans la maladie de Wilson • 5- Conséquences • 6- Aspect Génétique • 7- Epidémiologie au Liban • 8- Symptômes et Diagnostic • 9- Traitements • Bibliographie

3. 1- Qu’est-ceque la maladie de Wilson?

4. La maladie de Wilson ou dégénérescence hépato lenticulaire est une anomalie héréditaire rare du métabolisme du cuivre, transmise sur le mode autosomique récessif. • Elle est caractérisée par une accumulation de cuivre libre, essentiellement dans le foie et le cerveau. • Elle a été décrite pour la première fois par le neurologue Britannique Samuel Alexander Kinnier Wilson en 1912 • EMC

5. Maladie de Wilson Samuel Alexander KinnierWilson ( Décembre6, 1878 – Mai 12, 1937 )

6. 2- Le Cuivre • Essentiel a tous les organismes vivants. • Intervient dans divers systèmes métaboliques (Fonction mitochondriale, biosynthèse des neurotransmetteurs, protection contre le stress oxydatif, métabolisme du fer…) • Nécessaire pour activer certaines cuproenzymes (la cytochrome C oxydase par exemple) • Rôle dans la croissance, la solidité des os et l’érythropoïèse. • Le cuivre est apporté par l’alimentation. Différents mécanismes régulent son absorption, transport, stockage et excrétion pour garder cet élément en homéostasie.

7. 3- Le metabolisme Normal du cuivre

8. Cu-ATPases ATP7A Gene ATP7A/Chr.X ATP7B Gene ATP7B/Chr.13 Fournir le cuivre aux cuproenzymes Réguler la concentration de cuivrelibre intracellulaire en exportant le cuivre hors des cellules.

9. Atp7b • Protéine codée par un gène situé sur le chromosome 13 • ATPase • Située généralement au niveau de la membrane du trans-Golgi • Rôle : par la suite.

10. 3 etapes • 1- Absorption • 2- Transport et distribution intracellulaire • 3- Excretion 1- Absorption L’apport quotidien de cuivre est en moyenne 2 a 5mg chez un adulte en bonne sante. Environ 50% du cuivre alimentaire est absorbé au niveau intestinal.

11. Son passage dans le système porte fait intervenir le transporteur ATP7A ou ATPase Menkès ( des entérocytes vers le sang portal)

12. 2- Transport et distribution intracellulaire • Dans l’hépatocyte, le cuivre est pris en charge par le transporteur CTR1 (copper transporter 1) • Il se lie dans le cytoplasme aux protéines chaperonnes du cuivre telle que ATOX 1 (Antioxidant copper chaperone 1 ) et le transporte jusqu’à l’appareil de Golgi, ou il sera pris en charge par l’ATP7B • Dans le fois, l’ATP7B intervient dans le transfert du cuivre dans le réseau Golgien, ce qui permet sa liaison avec l’apocéruloplasminepour former l’holocéruloplasmine (céruloplasmine fonctionnelle)

13. L’Holocéruloplasmine….. • Apocéruloplasmine incorporée avec le cuivre forme l’holocéruloplasmine. • Elle est chargée de 6 atomes de Cu. • Elle passe dans la circulation sanguine , et redistribue le cuivre dans le corps.

14. 3- Excretion • Si Cuivre en excès dans le cytosol, il sera transporté par CCS (superoxidedismutase) et COX17 (Cytochrome c oxidaseassemblyprotein 17 ) jusqu’a l’ATP7B localisée dans le compartiment vésiculaire; ce qui permet de concentrer du cuivre dans les vésicules dirigées vers le canaux biliaires pour leur excrétion dans la bile et ainsi l’élimination de l’excès. • Une petite partie passe dans le urines.

15. 4- Le metabolismedu cuivredans la maladie de wilson

16. Métabolisme d’un sujet atteint 1- L’absorption du cuivre est normale 2- Le cuivre est transporté jusqu’au foie 3- mais il n’est pas incorporé dans la céruloplasmineni éliminé dans la bile 4- L’ élimination du cuivre dans la bile diminue. L’augmentation de la concentration de cuivre dans les hépatocytes entraine une surcharge de cuivre dans le sang 5- L’augmentation de cuivre dans le sang entraine une surcharge de cuivre dans les urines. L’ élimination du cuivre dans les selles diminue.

17. Au niveau cellulaire hépatique

18. consequences

19. Conséquences L’augmentation du cuivre hépatique inhiberait le fonctionnement de la protéine SREBP-2, facteur de transcription jouant un rôle clé dans la biosynthèse du cholestérol hépatique.

20. 6- Aspect genetique

21. Gène de la maladie • Le gène Wilson, localisé sur le chromosome 13, dans la région 13q14.3.-q21.1 s’étend sur 78 826 paires de bases (pb) et comprend 22 exons Plus de 400 mutations ont été décrites à ce jour : la majorité d’entre elles (60 %) résultent de la modification d’un seul nucléotide (SNP), de petites délétions, d’insertions et d’anomalies d’épissage. La plupart sont très rares, retrouvées exclusivement au sein d’une même famille

22. Gène de la maladie • Dans la population européenne et nord-américaine, 2 mutations His1069--Glnet Gly1267--Arg rendent compte de 38 % des mutations observées dans la maladie Wilson • La mutation la plus fréquente chez les Caucasiens est H1069Q : cette mutation est retrouvée dans 50 à 80 % des cas en Europe : Mutation homozygote de H 1069Q de l’exon 14 est souvent résistante au traitement médical Cependant ceux ayant le génotype e3/3 de l’apolipoprotéine E ont un début de la maladie souvent retardé • Les hétérozygotes composites sont prédominants dans la maladie de Wilson

23. Gène de la maladie • Plus de quarante mutations responsables de maladies de Wilson ont été décrites au niveau du domaine N d’ATP7B

24. Gène de la maladie • Il a également été montré que l’âge des premiers symptômes pouvait être influencé par le polymorphisme M129 V de la protéine prion. • Certaines mutations (G943S par exemple) qui n’affectent que le trafic cuivre-dépendant sans altérer la fonction de transport transmembranaire des ATPasespourrait expliquer certains phénotypes à céruloplasmine normale.

25. Epidémiologie au Liban Usta et al. : Comparativement aux patients avec H1069Q , ceux avec des mutations non - H1069Q étaient significativement plus susceptibles d'avoir un phénotype hépatique , maladie grave du foie , un phénotype mixte , et moins susceptibles d'avoir un phénotype neurologique En 2010 , Barada et al . une enquête de 14 membres de deux familles (H et Z) dont 5 membres étaient atteints. Atteinte neurologique Atteinte Hépatique • Homozygotes pour les mutations suivantes : p.Asn1270Ser (H) et p.Pro1273Leu (Z) au niveau de l’exon 18 du gène ATP7B • Usta et al. (2012 ) ont identifié cinq patients qui présentaient une maladie hépatique précoce et / ou sévère et qui sont homozygotes pour la mutation faux-sens p.W939C sur l'exon 12 de ATP7B .

26. 8- Symptomes et diagnostic

27. Insuffisance rénale aigüe Arythmie Cardiaque Problemes de coagulation Hemolyse Cataracte

28. Diagnostic Anneau de Kayser-Fleischer dû à l’accumulation de dépôts métalliques dans l’œil. L’IRM montre des atteintes du noyau lenticulaire, de la substance noire et du locus coeruleus

29. Diagnostic Aspect bleuté de la lunule des ongles. Dans les cas douteux, on précède à une identification Génétique. Le taux de céruléoplasmine sanguin est très bas. Le taux de cuivre urinaire est très élevé. La biopsie hépatique montre un taux de cuivre anormalement élevé.

30. 9- traitement

31. Traitement C’est une des maladies génétiques la mieux traitable. L’objectif est d’atténuer la toxicité du cuivre et doit être suivi à vie. La D-pénicillamine augmente l'excrétion urinaire du cuivre. La trientine est un chélateur du cuivre. L'ammonium tetrathiomolybdate, absorbé avec l'alimentation, se fixe avec les ions cuivre dans le tube digestif, empêchant leur absorption. Le zinc active une enzyme, la métallothionéine, qui va fixer le cuivre dans les cellules de la paroi de l'intestin empêchant le passage de cet ion dans la circulation sanguine.

32. Traitement Un régime pauvre en cuivre est aussi conseillé.

33. Bibliographie • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3290776 consultee 1/5/2014 • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3944790/ Consultee le 1/5/2014 • Woimant F, Trocello JM, Girardot-Tinant N, Chaine P, Sobesky R, Duclos-Vallee JC, et al. Maladie de Wilson. EMC-Neurologie 2013, 10(2):1-14[Article 17-060-A-10] • Loreal O, Laine F, Deugnier Y et Brissot P. Metabolismehepatique des metaux: exemple du fer et du cuivre. Encycl Med Chir(Editions Scientifiques et Medicales Elsevier SAS, Paris, tous droits reserves), Hepatologie, 7-005-B-15, 2001, 7p. • www.medscape.com/viewarticle/467413_1. • http://www.jppediatrie.com/pdf/livre-2009/Article27_Debray.pdf • http://www.medscape.com/viewarticle/467413_1 • Barada K, El-Atrache M, El-Hajj II, Rida K, El-Hajjar J, Mahfoud Z, Usta J. Homozygous mutations in the conserved ATP hingeregion of the Wilson diseasegene: association withliverdisease. J Clin Gastroenterol. 2010; 44(6):432-9. • Usta J, Abu Daya H, Halawi H, Al-Shareef I, El-Rifai O, Malli AH, Sharara AI, Habib RH, Barada K. Homozygosity for Non-H1069Q Missense Mutations in ATP7B Gene and EarlySevereLiverDisease: Report of TwoFamilies and a Meta-analysis. JIMD Rep. 2012; 4:129-37. • Anomalies du métabolisme du cuivre chez l’adulteLa Revue de Médecine Interne, Volume 31, Issue 11, Pages 750-756J.-M. Trocello, P. Chappuis, S. El Balkhi, J. Poupon, A. Leyendecker, P. Chaine, F. Woimant, 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. • Du gène à la maladie : les anomalies des transporteurs du cuivrePathologie Biologie, Volume 57, Issue 3, Pages 272-279C. Garcia Hejl, C. Vrignaud, C. Garcia, F. Ceppa,2008 Elsevier Masson SAS. • Jean-Marc Trocello, Philippe Chappuis, Pascal Chaine, Pascal Rémy, Dominique Debray, Jean-Charles Duclos-Vallée, France Woimant, Presse Med. 2009; 38: 1089–1098 en ligne 2009 Publié par Elsevier Masson SAS. • EMC Hépatologie Tome 3 • Harper’sIllustratedBiochemistry 26th ed • Du gène à la maladie : les anomalies des transporteurs du cuivre Science Direct • Wilson’s disease: clinical management and therapy Journal of Hepatology 42 (2005) S13–S21 • https://www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/wilsonPNDS.pdf