Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009

1. Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’20 oktober 2009 ‘Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?’François Eyskens, MD, PhD Provinciaal Centrum voor Opsporing van Metabole Aandoeningen (PCMA) Antwerpen

2. Guthrie R., Susi A. A simple phenylalanine method for detecting PKU in large populations of newborn infants.Pediatrics 1963; 32:336-343.

3. PKU: voor neonatale screening Prevalentie: 1:10.000-1:20.000 PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIE PREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE

4. CHT=Congenitale Hypothyrodie; prevalentie: 1:3000-1:4000 90% aanlegstoornissen SK 10% SK hormogenese stoornissen Screening: TSH PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIE PREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE

5. Hypothyroidie: effect van toedienen SK-hormoon

6. program of all screening centres: 37.3% Biot.D PKU program only performed in the PCMA centre (Antwerp): 62.7% 20,000 neonates per year GAL AGS AA 5% 6% 2% 4.7% 0.3% CHT CF 29% 41% CMD 12% Eyskens F. Doctoraatsthesis, UIA 1997 Vlaanderen: de weg van de vroegtijdige opsporing: van 2, over 3, naar 11 aangeboren stofwisselingsziekten

7. CRITERIA for Screening Programs (WHO: Wilson & Jungner) • Important health problem • Asymptomatic stage in natural evolution • Accepted treatment for patients • Facilities for further diagnosis • Suitable test available: simple, reasonably priced, repeatable, sensitive, specific, acceptable • Natural history of the disease is well known • Screening should be a continuous process • Secondary prevention by genetic counseling and prenatal diagnosis

8. CONGENITALE BIJNIER- HYPERPLASIE (CAH)

9. CAH: zoutverlies + dehydratatie =Shock en Overlijden!! Meisjes: virilisatie

10. Virilisatie meisjes met CAHPrader classificatie

11. Resultaten van de screening op CAH: 17-OH-Progesterone • Totaal gescreend: 536.324 (1988-2008) • Opgespoord met CAH: 33 (20J,13M) • Salt-losing type: • Meisjes: 5:13 (38%) • Jongens: 18:20 (90%) • Meisjes gemist met klinisch onderzoek: 62.5% • Vals-negatief: 1 (meisje, simple virilizing form) • Vals-positief: zie grafiek • Prevalentie: 1:16,000

12. Evolutie van recall rate 17-OHP2006-2007-2008 prematuren, zieke neonati

13. Biotinidase deficientie

14. Recyclage van het vitamine biotine

15. Valine Isoleucin Methionine Treonine Odd Chain FFA Cholesterol Biotinidase deficiëntie: ernstige stofwisselingsziekte door tekort aan biotine. Leucine Glucose 3-hydroxyisovaleric, C5-OH 3-methylcrotonylcoA Fatty acids MCC 3-methylglutaconylcoA ACC MalonylcoA AcetylcoA Pyruvate Ketone bodies, C2 PC Krebs Cycle PropionylcoA, C3 PCC Methylcitric acid Propionylglycine 3-Hydroxy-n-valeric acid Tiglylglycine, C5:1 Lactate MethylmalonylcoA SuccinylcoA

16. Biotinidase deficiency • Autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte • Wisselend tijdsverloop (weken tot maanden) tussen geboorte en verschijnen van ziekteverschijnselen EN biochemische afwijkingen (de aantasting van de hersenen is reeds vergevorderd vooraleer afwijkingen in bloed en urine worden gevonden) • Neurologische afwijkingen: psychomotore achterstand, epilepsie, laryngeale stridor • Huid (eczema; infecties) en Haren (haaruitval,alopecie) • Immunologische afwijkingen: chronische candida infecties • Onbehandeld: evolutie naar metabool coma en dood • Behandeling: biotine suppletie: eenvoudig, efficiënt en goedkoop

17. Turks meisje, leeftijd 16 maanden Biotinidase deficiëntie

18. Resulten screening biotinidase deficientie • Totaal gescreend: 536.324 (1988-2008) • Nr of patienten met ernstige def.: 12 • Nr of patienten met partiële def.: 5 • Vals-positieven (prematuren):0.01% • Vals-negatieven: geen gerapporteerd • sensitiviteit (%): 100 • Vgl: PKU: 100; CHT: 97,6-100 • specificiteit (%): 99,99 • Vgl: PKU:99,98; CHT: 99,90 • Prevalentie ernstige deficiëntie: 1:44.700

19. Toekomst……Science Fiction wordt Science voor 1990: One Test-One Analyte-One Disease 1990-2000: One Test-Multiple Analytes-Several Diseases

21. 100 % 0 100 % 0 100 % 0 m/z 140 160 180 200 220 240 260 280 Normal vs Hyperphenylalaninaemia vs PKU d5-Phe Normal d3-Leu Leu d4-Ala Ala Phe d6-Tyr Tyr d3-Met Hyperphenylalaninaemia Phe Phe PKU

22. Piloot studie MSMS screening: • Screening voor PKU, vetzurenverbrandingsstoonrnissen MCAD-, MADD-, VLCAD def.,organische acidemiën (MSUD, PA & MMA, GA type I,IVA), en tyrosinemie type 1 (criteria van Wilson&Jungner) • Studie over een periode of 2 jaar (2002-2004): • ongeveer 60 000 neonati gescreend; idee van prevalentie van de opgespoorde ziektes in onze populatie • OPBOUWEN VAN ERVARING (technisch, interpretatie, validatie, problemen en « valkuilen ») • Eindrapport pilootstudie: mei 2004 • Implementatie van deze screening in het screeningsprogramma: januari 2007

23. CAVE: vals-positieven Pediatrics 2006;118:448-456

24. 100 % 0 m/z 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500 Normal acylcarnitine profile d3-C16 carnitine d3-vrij carnitine C2 carnitine d3-C3 carnitine C16 carnitine d3-C8 carnitine

26. Dicarboxylic aciduria

27. QA scheme organic aciduriasERNDIM • 67 % of GC-MS users missed the diagnosis of MCAD deficiency (urine, stable condition) • 100% of GC users missed that diagnosis

28. MCAD deficiencyClinical diagnosis (Arch Dis Child 1998;J Pediatr 1994) • Is it possible to make an early diagnosis based on the clinical symptoms and signs? • 61 patients-120 patients • 46 acutely ill (decompensation) • 10 deaths (1/5)-23 deaths (1/5) • 6 neurological sequel (17% of survivors): 23/73 cerebral palsy, behavioural problems, psychomotor developmental disturbances(30%) • Conclusion:high mortalility and morbidity

29. MCAD deficiencydiagnosis via TandemMS in UK (Arch Dis Child 1999) • 41 patients • 20-21 patients need hospitalisation in the first years of life: • All survived • 2 with persisting severe encephalopathy (10%) • siblings: 1/5 sudden infant death • Conclusion: great improvement in mortality and neurological impairment

30. Situatie MCADD gevonden in Antwerpen voor screening • Theoretisch: 12 patienten/12 jaar, 8 zouden symptomen ontwikkelt hebben • ECHTER: 3 (2 A985G mutatie) patienten werden gediagnosticeerd: 2 met hypoglycemie, 1 met Reye-like syndroom als complicatie van varicella • Screening resultaten met TandemMSMS (North-Carolina, Pennsylvania, Adelaïde, Sydney, Beieren): prevalentie van MCADD: 1/10.000 to 1/40.000.

31. Normal vs MCAD deficiency Normal C2 carnitine C16 carnitine C3 carnitine C8 carnitine MCAD deficiency C6 carnitine C10:1 carnitine

32. Moleculair genetisch analysis:MCADD De meest voorkomende mutatie (>95%) bij MCADD voor de screening

33. Diagnosis van MCADD tijdens het piloot screeningsprogramma na 1 jaar • 2 pt gevonden door MSMS screening op 33.650 gescreende pasgeborenen • Prevalentie: 1:17,000 (1:10,000-1:20,000) • Molecular genetisch onderzoek: • 1 samengesteld heterozygoot voor de mutaties 985G>A en 745G>A (G249R); de laatste is een nieuwe mutatie • 1 homozygoot voor 985G>A mutatie

34. Diagnosis van MCADD: zijn de via de screening gevonden pt echte pt? • Frequent voorkomen van onverwacht mutaties in het MCAD-gen bij de door screening opgepikte pt: • Pennsylvania,USA • Sydney, Australia • B. Wilcken:”It is not yet clear which patients (MCADD “variants”) with disorders diagnosed by such screening would have become symptomatic if screening had not been performed”. • Opgepast: E.M.Maier, Germany, EMG 2009: nieuwe missense mutaties geven aanleiding tot stoornissen in het MCAD enzyme (thermolabiel; verstoorde structuur,…)

35. Newborn Screening in the era of multiplex technologies Newborn Screening: Towards a Uniform Screening Panel and System-Executive Summary. American College of Medical Genetics Newborn Screening Expert Group. Pediatrics 2006; 117: S296-S307.

36. Scoresysteem: wat dient opgespoord te worden via massascreening?(newborn screening expert group of the American College of Medical Genetics) MCAD,PKU MSUD FAO OA

37. Andere vetzuuroxidatiestoornissen • Vrij Carnitine (C0): Interne kwaliteitsmerker • Moeders met carnitine deficiëntie worden opgespoord • MADD: MCADD patroon + C5-DC + C14:1 • Vroeg- infantiele vorm: congenitale (cerebrale) misvormingen, dysmorfieën, hypotonie; hypoglycemie; niercysten • Latere vormen: hypoglycemie; myopathie; sommigen riboflavine-gevoelig • VLCADD C14:1: • Vroeg-infantiele vorm: Reye-like syndroom, hypoglycemie, cardiomyopathie, leversteathose • Latere vormen: hypoglycemie, rhabdomyolysis

38. Glutaaracidurie type 1 Macrocephalie, fronto-temporale atrofie, acute encephalopathie: Ernstige dystonieën en abnormale bewegingen, leucoencephalopathie

39. Organische acidemieën/acidurieën • Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie ? 1/100.000) GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115 • MSUD (prevalentie 1/ 100.000) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak U Wendel, Karger 1984:335 • IVA:goed behandelbare OA, goede prognose • MMA, PA: • Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000) • Invloed op prognose? Goed B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248

40. Organische acidemieën/acidurieën • Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie ? 1/100.000) GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115 • MSUD (prevalentie 1/ 100.000) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak U Wendel, Karger 1984:335 • IVA:goed behandelbare OA, goede prognose • MMA, PA: • Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000) • Invloed op prognose? B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248 eigen bevindingen: geen effect op psychomotore evolutie

41. Summary of intracellular processing of cobalamin Suormala, T. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:42742-42749

42. Normal vs Propionic acidaemia C2 carnitine Normal C16 carnitine C3 carnitine C3 carnitine Propionic acidaemia

43. Aanvullende onderzoeken ter bevestiging: Zie later: Lezing van prof.dr. R. Van Coster

44. MS/MS “brede” screening, Brussel 1999-2004 versus“afgelijnde” screening, Antwerpen 2002-2008 120.000-185.000 gescreende pasgeborenen • PKU 10/11 1 / 12.000-15.000 • Hyper-PHE 8 1 / 15.000 Tyrosinemia I 1/ 1 1 / 120.000-1.185.000 • MCADD 8 /13 1 / 14.000 • Glutaric aciduria I 1/ 0 1 / 120.000 • Propionic aciduria 2/ 0 1 / 60.000 • Isovaleric aciduria 1/ 1 1 / 120.000 • MM aciduria 2/ 3 1 / 55.000-60.000 3-Me-glutaconic aciduria 1 1 / 120.000 • MADD 1/ 1 1 / 120.000-185.000 MCD (biotine responsive) 0/ 1 1/ 185.000

45. MSMS-screening heeft ook beperkingen: vb. TYR 1

47. Vergelijking:Core panel USA-Vlaanderen

48. Pompe disease X Glycogen Toekomst: screening op Lysosomale Stapelings-Ziekten: vb. Ziekte van Pompe Cytoplasm Glucose-1-P Glycogenn Nucleus Chen Y-T. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2001:2281-2289. Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000:3389-3420.

49. Newborn screening for Fabry disease • ITALY • 37,104 male infants • Recall: 41 • Positive cases: 12 • Mutation found: 12 • Prevalence: 1:3,100 • 7:1 ratio of patients with late-onset disease • JAPAN: • 81,598 (2Y6M) • Recall: 236 • Positive cases: 16 • 11 boys • 5 girls • Mutation found in 11 cases • Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males

50. Newborn screening for Fabry disease • ITALY • 37,104 male infants • Recall: 41 • Positive cases: 12 • Mutation found: 12 • Prevalence: 1:3,100 • 7:1 ratio of patients with late-onset disease • JAPAN: • 81,598 (2Y6M) • Recall: 236 • Positive cases: 16 • 11 boys • 5 girls • Mutation found in 11 cases • Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males Ethische vraagtekens