Le traitement antirétroviral comme prévention du VIH : un coût individuel pour un bénéfice populationnel

1. Le traitement antirétroviral comme prévention du VIH : un coût individuel pour un bénéfice populationnel Conférence midi, CIRANO, 17 mars 2011 B. Lebouché, MD PhD HIV Clinical Trial Network/CIHR, McGill University Health Centre, Montréal, Québec, Canada

2. Introduction Forte progression de l’épidémie pour certaines populations comme les HARSAH + stigmatisation (populations négligées) Prévention incitant à une modification des comportements: peu d’effet surtout à long terme Les ARV réduisent la transmission du VIH particulièrement pour les couples sérodifférents. Déplacement de la prévention vers les PVVIH pour réduire la transmission secondaire (charge virale communautaire) Test and treat : vers l’ éradication du VIH ou la diffusion populationnelle de virus mutants? Test and treat or expanding testing linkage to care?

3. Objectif Quelles sont les implications éthiques du traitement comme prévention du VIH pour la communauté et pour l’individu ? Aide de la réflexion éthique : au cœur de l’incertitude, lors de la mise en place du traitement comme prévention, comment tracer une limite entre le bien-faire et le mal-faire ? comment évaluer l’impact individuel et collectif de telles stratégies ? (B. Cadoré)

4. Section 1:La prévention sexuelle du VIH en 2011 ?

5. Quelques évidences autour des ART comme prévention du VIH La transmission du VIH n’intervient qu’à partir des personnes porteuses du VIH La charge virale du VIH est le facteur de risque le plus important pour la transmission du VIH Les antirétroviraux (ART) peuvent réduire la charge virale jusqu’à un niveau indétectable ART Faible charge virale communautaire Faibles taux de transmission

6. Prévention: un grand bouleversement 30 Janvier 2008 : Recommandations suisses « Une personne séropositive pour le VIH: Qui reçoit un traitement antirétroviral (TAR) efficace (charge virale du VIH indétectable) Et qui ne présente pas d’infection transmise sexuellement (ITS) Ne transmet pas le VIH par voie sexuelle » • Cela nécessite que: • la personne suive rigoureusement le schéma thérapeutique (HAART) qui lui a été prescrit (observance) • sa charge virale du VIH soit indétectable durant au moins 6 mois • elle ne présente pas d’autre infections sexuellement transmises • Nouvelles modalités de prévention au sein du couple stable 6 Pietro Vernazza, Bernard Hirschel, Enos Bernasconi, Markus Flepp, Les personnes séropositives ne souffrant d’aucune autre MST et suivant un traitement antirétroviral efficacene transmettent pas le VIH par voie sexuelle, Bulletin des médecins suisses, 2008;89: 5: 165-169.

7. Thai Study: no transmissions < 1049; Tovanabutra, JAIDS 2002

8. La prévention du VIH en 3 points VIH indétectable = non-infectieux ? 1. La charge virale determine le risque de transmission= YES 2. Les ART reduisent la transmission en réduisant la charge virale = YES 3. Réduire la charge virale prévient la transmission du VIH= c’est la question

9. ART ou condoms ? In serodiscordant male couples after 100 anal contacts 90% reduction de la transmission du VIH sous ART Garnett &Gazzard, The Lancet, 27.7.2008, editorialcomment From M. Fisher, Transmission risk between couples: the “science”

10. Plusieurs méthodes de réduction des risques

11. Modèles “ART commeprévention” Impact may be different for MSM and heterosexuals? A big trouble From M. Fisher, Transmission risk between couples: the “science”

12. Niveaux de risque de transmission du VIH Sexe oral3 Ejac Sexe sous ART Skier dans les Alpessuisses: Risquerésiduelsocialement acceptable MST Sexe vaginal1 Util. du condom2 sexe anal1 10-6 10-5 10-4 10-3 0.01 0.1 Risque par acte After Vernazza, 2009 2Davis 1999 1Royce et al, NEJM, 1997 3Vittinghoff, 1999

13. Les préventions du VIH en 2011 Non exposés Exposés(precoital/coital) Exposés(postcoital) infectés PEP comportemental, Structurel Vaccins ARTPrEP Microbicides TasPTraitement des MSTPositive Prevention& Testing Circoncision,Condom etc ANNEES HEURES 72h ANNEES From Cohen, IAS 2008

14. Essai iPrEx : une nouvelle étude de preuve du concept de prophylaxie de pré-exposition (TDF/FTC par voie orale) 4 905 HARSAH* screenés 0,10 Placebo 1 564 non éligibles 410 VIH +405 biologie247 faible risque VIH502 autres raisons FTC/TDF 0,08 842 éligibles, non inclus 0,06 p = 0,0045 Probabilité cumulée d'infection VIH 0,04 2 499 randomisés 0,02 1 251 (50 %)FTC/TDF 1 248 (50 %)placebo 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Semaines après randomisation 25 pas de suivi sérologique 23 pas de suivi sérologique 1 248 1 251 1194 1188 1108 1097 1005 988 852 848 674 693 546 558 444 447 370 367 258 267 137 147 60 65 1 226 (98 %)suivis 1 225 (98 %)suivis 11 Résultat principal (NEJM 2010) Efficacité en ITT modifiée 44 % (IC 95 % : 15 % - 63 %) Schéma de l'étude Mise à jour à la CROI 131 infections ; 83-48 = 35 infections évitées Efficacité 42 % (IC 95 % : 18 % - 60 %) * : hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes Grant R, N Engl J Med 2010;363:2587-99 et CROI 2011, Abs. 92

15. La PrEP peut-elle être coût-efficace ? 25 Truvada = 25$/jour Celum C, CROI 2011, Abs. 120

16. Section 2:Disease et illness 16

17. Comment l’anthropologue se saisit-il de la question? L’anthropologie de la maladie vise à dégager : les constructions biomédicales (disease) : symptômes, diagnostic, traitement les constructions populaires de la maladie : croyances, représentations et interprétations (illness), expériences et itinéraires thérapeutiques Écarts entre ces 2 constructions « - Ta charge virale est indétectable. - Grâce à Dieu, je n’ai plus la maladie ! » Kleinman A. (1981), Patients and Healers in the Context of Culture, University of California Press. 17

18. Illness et disease L’anthropologie de la maladie vise à dégager : les constructions biomédicales (disease) : symptômes, diagnostic, traitement les constructions populaires de la maladie : croyances, représentations et interprétations (illness), expériences et itinéraires thérapeutiques Écarts entre ces 2 constructions « - Ta charge virale est indétectable. Grâce à Dieu, je n’ai plus la maladie ! » Kleinman A. (1981), Patients and Healers in the Context of Culture, University of CaliforniaPress.

19. Risques dans la relation médecin-patient En résumé: Patients svt asymptomatiques, traités de plus en plus tôt avec des ARV mieux tolérés Risque de réduction de l’évaluation de la santé au seul critère biologique de la CV. Lebouché, Levy, 2009, Médecine et Maladies Infectieuses Comment faire? : Réappropriation par les patients de ce marqueur biologique qui puisse leur servir à rendre compte de leur expérience de la maladie et de suivre par eux-mêmes l’évolution de leur infection par le VIH. Diseaseillness

20. Point de vue du Illness Retrouver une vie sexuelle « normale » : diminution de la perception de la transmissibilité Infection par le VIH vue comme moins dramatique Espoir pour les couples (désir d’enfant) Manque de consensus autour du niveau d’efficacité de cette stratégie : « risque négligeable » mais pas « zéro risque ». Risque d’exposition des partenaires sexuels Acceptable au niveau populationnel/niveau individuel ? (R. socialement acceptable et qualité de vie)

21. Recommandations suisses: le point de vue des couples 47 couples sérodiscordants interrogés avant et après les recommandations suisses. Leurs décisions de protéger ou non leur rapport ne dépend pas uniquement d’un calcul de risque, de messages issus de la recherche biomédicale (disease) mais d’une association complexe d’émotions et de priorités dans la relation (illness). Difficultés à comprendre comment une personne porteuse d’une maladie infectieuse puisse être non-infectieuse dans certaines circonstances. Ont besoin de davantages de preuves avant de changer leurs comportements. Difficulté d’intégration par les couples des faits scientifiques (disease) dans leur conception du risque de transmission et leur prise de décision (mixte de disease et illness) . 21 Persson, 2010, AIDS care

22. Recommandationssuisses: Impact sur la cohortesuisse (1) After, the publication of the Swiss Statement, 7809 PLWHA reported more unprotected sexual intercourse with their stable uninfected partner if they were receiving ART therapy and if HIV replication was suppressed (undetectability). In contrast to earlier results from this cohort, authors found an association between viral load and sexual behavior for MSM and heterosexual women in stable couples. The authors stated that ART as prevention is a sufficient prevention measure. 22 Hasse, CID, 2010

23. Recommandationssuisses: Impact sur la cohortesuisse (2) At the same time, no increase in observed of new HIV infections in Switzerland. “Swiss population is able to accept [to integrate in its illness model] such complex recommendations [disease model]” They note a change in the social acceptability of having sex without condom [illness model] after the publication of the Swiss Statement. 23 Hasse, CID, 2010

24. Impact sur le systèmejudiciaire (1) « Une victime du VIH devenue criminelle. »Le Devoir 18 fevrier 2008. Jean-Pierre Routy Février 2008: « Le juge Mark Bisson du district de Longueuil, a reconnu coupable une femme séropositive d'agression sexuelle et de voies de fait graves envers son ex-conjoint pour ne pas avoir révélé sa séropositivité pour le VIH durant la première semaine de leur relation et de leurs échanges sexuels ». « Il est reconnu par l'ensemble de la communauté médicale que le dépistage de l'infection au VIH entraîne une diminution des pratiques sexuelles à risque et diminue donc le risque de future transmission. » Selon JP Routy dans le Devoir : Alors que l’accusée était traitée pour son VIH, ces données scientifiques sur la transmission n’ont pas été prises en compte comme pertinentes lors de ce jugement. Une catastrophe pour les politiques de dépistage du VIH: « mieux vaut ne pas savoir » Routy Jean-Pierre, Une victime du VIH devenue criminelle, Opinions, Le Devoir, 18 février 2008http://www.ledevoir.com/2008/02/18/176578.html#

25. Impact sur le systèmejudiciaire (2) Risque de transmission du VIH - Une séropositive est acquittée par la Cour d'appel.Le Devoir 14 décembre 2010 « Une femme reconnue coupable de voies de fait graves et d'agression sexuelle, pour avoir passé sous silence sa séropositivité, a été acquittée hier à l'unanimité par la Cour d'appel. » « Citant deux experts à l'appui [M Klein and JP Routy], le tribunal retient que la femme prenait des médicaments si efficaces, au moment des faits, que la charge virale dans son sang était indécelable. Le risque de transmission était de 1 sur 10 000, un risque «très très faible» et «infime», selon les médecins. » «Il doit y avoir un risque important de transmission du virus pour que le défaut par une personne porteuse du VIH d'en informer son partenaire soit sanctionné par le droit criminel», précise la Cour d'appel » 25 Brian Myles, Une séropositive est acquittée par la Cour d’appel, Le Devoir, 14 decembre 2010, http://www.ledevoir.com/societe/justice/312987/risque-de-transmission-du-vih-une-seropositive-est-acquittee-par-la-cour-d-appel

26. Impact sur le systèmejudiciaire (3) Canadian Criminal Code http://www.cnpea.ca/abuse_crimes.htm 26 Le modèle médical a modifié le modèle sociétal et judiciaire: • Il n’y a pas de crime spécifique lié au VIH/sida, mais le fait d’avoir des relations sexuelles non-protégées quand on est porteur du VIH, que l’on soit à risque ou non de le transmettre, est une négligence criminelle selon le Code canadien (C.C.C. section 219). • L’indétectabilité de la charge virale est un marqueur de substitution de la responsabilité juridique : limiter la criminalisation aux cas de contamination volontaire avec une charge virale détectable

27. Impact sur le systèmejudiciaire (4) 2 problèmes persistent: • Peut conduire à moins de dévoilement de l’infection par le VIH avant une relation sexuelle entre 2 partenaires • Niveaux populationnel/individuel: • En terme de santé publique, le risque est faible et probablement acceptable • Au niveau individuel, pour la personne exposée et on-infectée, le risque d’être infectée n’est pas nul, ce qui réduit son risque / à son bénéfice. 27

28. Section 2: L’importance d’une extension du dépistage

29. Importance du dépistage dans l’infection par le VIH Dépistage précoce et lien avec les soins Réduit la fréquence des hospitalisations Réduit le coût global des soins Traitement précoce Réduit la transmission potentielle Augmente l’espérance de vie

30. Connaissance du statut sérologique des personnes porteuses du VIH : estimation de la transmission (USA) Accounting for: ~54% of New Infections ~75% Aware of Infection ~46% of New Infections New Sexual Infections Each Year: ~32,000 People Living with HIV/AIDS: 1,039,000-1,185,000 ~25% Unaware of Infection Marks, G., Crepaz, N., Janssen, R.S., Estimating sexual transmission of HIV from persons aware and unaware that they are infected with the virus in the USA, AIDS 2006, 20:1447-50.

31. Être diagnostiqué avec le VIH réduit la prise de risques • A meta-analysis of 11 studies demonstrated a 68% reduction of unprotected anal or vaginal sex in HIV+ aware versus HIV+ unaware people. • Quantitative analyses of a cohort of 28 individuals revealed significant behavior changes two months after diagnosis of acute or recent HIV, including: • reductions in total partners • decreases in the proportion of unprotected sex acts occurring with uninfected partners (serosorting). • motivated by prevention of transmission • no increase in condom use Marks et al, JAIDS 2007 Steward et al, AIDS Behavior 2009

32. Opt-Out Versus Opt-In Screening Implies all patients are considered candidates for screening Testing is part of standard panel of tests All patients are offered the option to decline the test. The test is performed unless the patient specifically refuses Requires providers to specifically recommend HIV testing and for patients to specifically agree to testing May assume that clinicians assess which patient is at-risk for infection Greater reluctance on part of patient Requires more staff time Opt-Out Screening Opt-In Screening Branson BM, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55(RR-14):1-17.

33. Section 3: deux stratégies pour le dépistage et le traitement ART comme prevention

34. 2 stratégies Test and Treat: Colombie Britannique et Californie Prévention combinée en population (France)

35. Test and Treat : San Francisco et Colombie Britannique 35

37. Charge virale communautaire (1) Niveau individuel: supprimer la charge virale du VIH réduit la transmission de la mère à l’enfant et la transmission sexuelle du VIH Niveau populationnel: la réduction de la charge virale communautaire réduit-elle les nouvelles infections? Les cohortes et les modèles mathématiques sont en faveur ?

38. “Test and Treat”: Réduire la charge virale communautaire pour réduire la transmission dui VIH HIV Incidence No Intervention Guidelines-based ARV initiation: when CD4 =350 Test and Treat ; Universal voluntary HIV testing and immediate ART 1980 2000 2020 2040 Year Granich et al., Universal voluntary testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: Va mathematical model, Lancet January 9,2009. From DemetreDaskalakis, MD, Review of HIV Diagnostic Testing: Evolving Technology and Testing Strategies, IAS,

39. Charge virale communautaire (2) Population-based measure of community’s viral burden = a virometer Mean CVL: la moyenne des charges virales average of the most recent viral load measurements divided by the number of people for a particular geographic location or a group of people who share behavioral commonality with a higher probability of connections between each other in this population Potential biologic indicator of the effectiveness of: ART HIV prevention Hypothesis: reduction in CVL in SF would be associated with fewer HIV infections Das, M., et al., Decreases in community viral load are accompanied by reductions in new HIV infections in San Francisco. PLoS One, 2010. 5(6): p. e11068.

40. Distribution spatiale des CVL moyennes par quartiers, 2005-2008 (n=343) (n=1069) (n=417) (n=775) (n=278)

41. Charge virale communautaire, éducation et pauvreté, Washington D.C., 2004-2008 La charge virale communautaire (CVC) est, dans cette étude, étroitement liée aux facteurs socio-économiques 0-25 000 0 % - 12 % 25 0000 - 48 000 12,1 % - 22 % 48 000 - 53 000 22,1 % - 25 % 53 000 - 71 000 25,1 % - 36 % 0 % - 13 % 13,1 % - 22 % 22,1 % - 31 % 31,1 % - 34 % 8 CVC moyenne, par quartier, 2004-2008 Taux de pauvreté, par quartier, 2000 % sans études supérieures, par quartier, 2000 Castel A , CROI 2011, Abs. 1023

42. Diminution de la CV communautaire et des nouveaux cas d’infections à VIH, San Francisco, 2004-2009 45 000 1 000 p < 0,001 864 737 800 30 000 590 588 540 600 506 400 15 000 200 0 0 2000 2005 2006 2007 2008 2009 CVC minimale (p = 0,003) CVC maximale (p = 0,010) CVC la plus récente (p < 0,001) Nouveaux cas de diagnostics VIH (p < 0,001) 7 CV communautaire (CVC) minimale, maximale, ou plus récente et nouveaux cas d’infections à VIH Das M, CROI 2011, Abs. 1022

43. Test and treat à SF: résultats • Dans les 5 dernières années, les taux de dépistage et de mise sous traitement par ART ont augmenté à San Francisco, et cela s’est accompagné par une réduction de la CVC • Les réductions des CVC étaient associés de manière significatives avec une réduction des nouveaux cas de VIH diagnostiqués et rapportés • Trop tôt pour parler d’impact sur l’incidence du VIH

44. La prévention combinée en population : l’initiative française 44

45. L’épidémie de VIH en France 135-170 000 personnes infectées Épidémie concentrée: population HSH: 50% des nouvelles contaminations 1% d’incidence par an (pop générale: 0.017 %) Prevagay: population qui fréquente les lieux de convivialité gay à Paris: 17,7% sont porteurs du VIH (prévalence) et incidence 7.5% 30-40% de la population infectée ne connait pas son statut/VIH: retard au dépistage et à la prise en charge du VIH Prevagay, INVS Rapport Yeni, 2010.

46. Une priorité en France: HSH 15-20 % (17,8 %) HIV Prevalence Prevagay = 17,8 % Incidence > 7% Fromslide G Pialoux; Sources : OMS et Anrs/sneg

47. Un retard au diagnostic 135-170 000 personnes infectées Épidémie concentrée: population HSH: 50% des nouvelles contaminations 1% d’incidence par an (pop générale: 0.017 %) Prevagay: population qui fréquente les lieux de convivialité gay à Paris: 17,7% sont porteurs du VIH (prévalence) 30-40% de la population infectée ne connait pas son statut/VIH: retard au dépistage et à la prise en charge du VIH Prevagay, INVS Rapport Yeni, 2010.

48. Extension du dépistage comme prévention (1) • Dépistage cible et régulier : • Rattraper ceux qui se présentent tardivement • Attraper les contaminés récemment ( MSM) • Tests rapides, • ciblé sur des populations particulières: dépistages communautaires (saunas) • Ciblé sur des circonstances médicale particulières : grossesse, hepatites, STD, interruption de grossesse,…. Rapport Yeni, 2010.

49. Des innovations qui bénéficie à la population ? • Doit-on accélérer leur introduction dans les milieux cliniques ? Doit-on attendre des études longues qui nécessitent d’inclure nombre de patients pour décider de leur généralisation? • Comment s’assurer de tirer les bénéfices de ces innovations ? • Quel serait l’impact sur le financement du système de santé ? 5-10% de patients en plus sous traitement Nathalie de Marcellis-Warin, 2010-2011 L’Année de la Santé au CIRANO, 22 septembre 2010

50. Les stratégies de dépistage du VIHen France : modélisation (1) • Objectif: évaluer en termes d'efficacité, de coût et de ratio coût/efficacité, différentes stratégies de dépistage. • Le modèle a comparé les coûts totaux générés par la mise en place de nouvelles stratégies de dépistage universel (coût direct total) à leur efficacité médicale (QALYs - nombre d'années de vie gagnées ajustées par la qualité) avec la stratégie de dépistage actuel. • L'étude a été faite en population générale et dans certaines populations à risque augmenté. • L’ensemble des stratégies de dépistage envisagées conduit à un coût par QALY inférieur à 60000$, seuil qui définit communément une stratégie de prévention comme étant coût-efficace Yazdanpanah Y, Sloan CE, Charlois-Ou C, Le Vu S, Semaille C, Costagliola D, et al. Routine HIV screening in France: clinical impact and cost-effectiveness. PLoS One. 2010 Oct 1;5(10):e13132.