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Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández

Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández. TARV: descenso en la frecuencia de IO y en la mortalidad. U n subgrupo de pacientes con TARV presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, con disminución de la carga viral y aumento de los CD4.

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Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández

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Presentation Transcript

  1. Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández

  2. TARV: descenso en la frecuencia de IO y en la mortalidad Un subgrupo de pacientes con TARV presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, con disminución de la carga viral y aumento de los CD4. Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubación Shelburme SA, Hamill RJ. TheImmuneReconstitutionInflamatorySyndrome. AIDS Rev 2003

  3. Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV • SRI: Definición y Prevalencia • Inmunopatogénesis • Situaciones Especiales • Tratamiento del SRI • Conclusiones

  4. Exagerada respuesta inflamatoria frente a una IO durante la restauración inmunológica con TARV con abrupta caída de la CV y aumento del CD4 • Rápida restauración de respuesta inmune patógeno-específica. • Reaparición de hipersensibilidad cutánea • Aparición de Respuestas linfoproliferativas • Aparición de Ac. Específicos frente al patógeno

  5. Forma Paradojal: • IO diagnosticada pre TARV responde exitosamente inicialmente al tratamiento • Se deteriora como resultado directo de la recuperación inmunológica que se produce luego del inicio del TARV • Forma Enmascarada: • IO no fue diagnosticada pre TARV • Se recupera la respuesta inmunológica con el TARV • Se produce una respuesta inflamatoria inusual

  6. Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011

  7. French, M. AIDS. 2004. Haddow L. CID 2009

  8. Muy variable, dependiendo de: diseño del estudio, definición de SIRS, lugar de realización y tipo de pacientes incluidos • El 25% de los pacientes con TARV • Mayor incidencia en pacientes que inician TARV con CD4 bajos (<50 cél/ml) French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral therapy. HIV Medine 2000

  9. Estudios retrospectivos: 15-25% • Algunas estudios de IO: >45% • Estudios Clínicos Randomizados: • ACTG A 5164 (excluyendo TB): 8% • SAPIT (sólo TB): 12% GESIDA/PNS. Enferm Microbiol Clin. 2008. Zolopa AR. PloS ONE. 2009. Abdool karim SS. N England J Med 2010.

  10. Análisis retrospectivo • 389 pacientes que inician TARV (1998-2004) • 65 enfermos (16.7%) presentaron SIRS • Tiempo desde inicio del TARV: 4.6 meses • Más frecuentes: • HVZ (26 pacientes) • TBC (8 pacientes) • Retinitis por CMV (3 pacientes)

  11. Análisis retrospectivo • 132 pacientes evaluables • IRIS: 33 pacientes (25 casos/100/per/año) • HVZ: 8 • Otros Herpes: 7 • Retinitis por CMV: 5 • Enfermedad x MAC: 5 • TBC: 1 • En 22 (67%) la aparición fue en las primeras 8 semanas de TARV HIV Medicine 2000

  12. Haddoww L. Plosone. 11/2012

  13. Haddoww L. Plosone. 11/2012 • IRIS: • HIV (+) • Relación temporal con TARV • Aumento de CD4 • Disminución CV • Presentación con respuesta inflamatoria exagerada • Exclusión de: Progresión de IO, Toxicidad, etc • IRIS PARADOJAL: IO que respondió al tratamiento antes del inicio del TARV, y que empeora luego del inicio del TARV • IRIS ENMASCARADO: Enfermedad previa al TARV, pero desarrolla síntomas inflamatorios luego del inicio del TARV

  14. Haddoww L. Plosone. 11/2012 • 498 ptes 620 eventos, sgto 24 meses • CD4: 106 cél. (35-165) • CV: 5.0 log (4.4-5.6) • A las 24 sem: • CD4: 193 cél. (135-270) • CV: 343/423 (81.1%) <50 copias • IRIS: 114 ptes (22.9%)

  15. Haddoww L. Plosone. 11/2012 • IRIS: • IRIS Paradojal 50/139 (36%) • TB: 15 • Cripto: 2 • IRIS Enmascarado: 89/139 (64%) • TB: 19 • Cripto: 2 • CD4 Basal: 106 cél./mm (53-165), 9% (5-13) • CV Basal: 4.98 log (4.38-7.76)

  16. Achenbach a. et al. CID 2012 • 196 ptes con 260 IO. • 21 (11%:CI 7-16%):IRIS Paradojal: 1° año TARV • 3 Infecciones Oportunistas más comunes: • PCP: 28% • Esofagitis Candidiasica: 23% • SK: 16% • Incidencia acumulada a un año de IRIS: • SK: 29% (12/41) • TB: 16% (4/25) • Criptococosis: 14% (1/7) • MAC: 10% (1/10) • PCP: 4% (3/72)

  17. Achenbach a. et al. CID 2012 • Mortalidad y morbilidad: más altas en aquellos pacientes con IRIS-SK visceral comparado con otros tipos de IRIS. • (100%(6/6) vs 7% (1/15). p<0.1 • Pacientes con SK mucocutaneo e IRIS-TB tuvieron gran aumento de CD4 durante los primeros 6 meses de TARV vs aquellos que no presentaron IRIS

  18. Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV • SRI: Definición y Prevalencia • Inmunopatogénesis • Situaciones Especiales • Tratamiento del SRI • Conclusiones

  19. IRIS: INMUNOPATOGÉNESIS Lawn S and Menjies G. Expertrev Anti InfectTher. 2011 • Gran expansión de Linfocitos T patógeno específico activados • CD8 • Cél T DisminucióndeCél T reguladoras en n° y función Alta carga antigénica de IO por respuesta inmune pobre que no puede controlar la replicación microbiana Presentación clínica con aumento de la respuesta inflamatoria después del TARV Temprano Producción de Citoquinasproinflamatorias y chemoquinas Rol patogénico de las células de la respuesta inmune innata (macrófagos y neutrófilos)

  20. Respuesta Inmune Inadecuada - Intensidad: débil - Calidad: deficiente Adecuada - Intensidad: moderada - Calidad: eficiente Excesiva -Intensidad: exagerada - Calidad: hiperactiva Síndrome de Reconstitución Inmune Control de la enfermedad Progreso de la enfermedad

  21. Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV • SRI: Definición y Prevalencia • Inmunopatogénesis • Situaciones Especiales • Tratamiento del SRI • Conclusiones

  22. Tormenta de citoquinas IFN , TNF , IL-6, IL-10, IL-18 Macrófagos. Neutófilos Elevación de Th1 • Fiebre • Linfadenopatía • Empeoramiento de la Rx. Tx. • > extensión de infiltrados • Otras (abscesos fríos) • Inicio TARV (<2 meses) • TB extra pulmonar • CD4 bajo • Disminución >2 log CV con TARV MODERADO: anti inflamatorios no esteroideos SEVERO: Corticosteroides De Jong B et al. Annu Rev Med. 2004. . Gardner EM y Connick E. CIDR 2004.. Meintjes G et al. Lancet Infect Dis 2008

  23. The Timing of ART initiation in TB HIV co-infected patients: Impact on IRIS severity 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention 20 July 2011 Kogieleum Naidoo; on behalf of Nonhlanhla Yende-Zuma; Nesri Padayatachi; Niraksha Jithoo; Gonasagrie Nair; Sheila Bamber; Santhana Gengiah; Wafaa El-Sadr; Gerald Friedland; Salim Abdool Karim

  24. Incidencia de IRIS, severidad y evolución • 642 pacientes, Durban, SA • 3 ramas: • Inicio de TARV dentro de 4 semanas del diagnóstico de TB: (Temprano Integrado) • Inicio de TARV luego de las 8 semanas de intensificación del TTO TB:(Tardío Integrado) • Inicio del TARV luego de completar el TTO TB: (Secuencial) • Incidencia de IRIS: • Temprano Integrado: 19.5/100/per/año (43) • Tardío Integrado: 7.5/100/per/año (18) • Secuencial: 8.1/100/per/año (19)

  25. TARV Temprano Integrado • Aumento el 2 veces el riesgo de IRIS (Temp : 15.5 vs Tardío: 7.1/100/per/año) • > severidad: 2/3 • > hospitalizaciones (80%) • > duración, resolución tardía: • 2 veces más alta que en el grupo Tardío, • 3 veces más alta que el grupo Secuencial • CD4 <50 cél/mm3, > 5 veces el riesgo de IRIS • Requirieron corticoides: 50% de los pacientes • Factores de riesgo: bajo CD4 y alta CV • Temprano reduce la mortalidad en un 56% • Inicio TARV balance entre IRIS vs Mortalidad

  26. Diagnóstico Diferencial • Fracaso terapéutico: • por MDR • falta de adherencia a tratamiento • interacciones farmacológicas. • Otra patología asociada y coincidente: • Infección Oportunista • Tumor, ...

  27. Marais S et al. CID 2013

  28. Marais S et al. CID 2013 • IRIS TB: 8-43% • Rápida restauración de la repuesta inmune específica contra Mycobacterium tuberculosis. • IRIS TB c/compromiso neurológico: 12% • Alta mortalidad: >30% • Manifestaciones neurológicas: • Meningitis • Tuberculoma • Absceso de cerebro • Radiculomielitis • Absceso epidural

  29. Marais S et al. CID 2013 • IRIS TBM: a los 14 días del inicio del TARV (4-20) • Signos y síntomas: • Cefalea empeoramiento o nueva: 12 • Confusión: 6 • Dolor cuello/Rigidez: 11 • Convulsiones tónico-clónicas generalizadas: 4 • Vómitos: 5 • Paraparesia: 3 • Mioclonías: 1 • Movimientos no conjugados de la mirada: 1 • Afasia: 1

  30. Marais S et al. CID 2013 1° Estudio prospectivo de IRIS-TBM TB Extrapulmonar es un factor de riesgo para IRIS-TB Inicio TARV dentro de las 2 semanas del inicio del TTO TB aumenta el riesgo de IRIS TBM Corticoides redujo la mortalidad en TBM y Pericarditis TB, probablemente por disminuir la respuesta inmune patológica IRIS TBM: peor evolución LCR: aumento de neutrófilos en la presentación de IRIS que contribuirían a su patogénesis

  31. Caso Clínico Paciente que en evaluación por HCV se detecta HIV+: CD4=210; CV=208.000 copias Rx Tx : normal Se comienza TARV: (TDF+3TC+ EFV Al mes: Adenopatias + fiebre CD4:307; CV> 50; Rx Tx:infiltrado nuevo ZN(-), Cultivo (+) TB

  32. +cART Anti-TB Rx +Prednisone CMV retinitis

  33. Día 0 Día +15 Anti-TB + TARV

  34. 1990: 1° reporte en pacientes con AZT monoterapia • Presentación inusual: Linfadedenitis • Recuperación de la respuesta a la PPD (anérgico a fuertemente positivo) • Asociación de estos fenómenos clínicos con aumento de CD4 en sangre periférica

  35. Paciente de 40 años, con antecedentes de PCP y SK CV: >750.000 y CD4: 8. Inició D4T+3TC+LPV/rtv. A los 2 meses CV: 7272 y CD4: 71 • Fiebre, escalofríos, dolor abdominal y diarrea • Linfadenopatía abdominal difusa • Hepatoesplenomegalia Falta de respuesta al tratamiento empírico para MAC • Bp Adenopatías Abdominales: ZN+, Cultivo: MAC • Tratamiento para MAC + Prednisona 40 mg/día El paciente mejora paulatinamente con prednisona

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