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Stipsi cronica Nuovi approcci terapeutici: gli enterocinetici

Stipsi cronica Nuovi approcci terapeutici: gli enterocinetici. Renato Santucci U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva IRCCS A.O.U. San Martino - IST. OH. NH 2. NH. Distribuzione della Serotonina (5-Hydroxytryptamine, 5-HT). 5% CNS. 5-Hydroxytryptamine. 95% GI tract

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Stipsi cronica Nuovi approcci terapeutici: gli enterocinetici

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Presentation Transcript

  1. Stipsi cronica Nuovi approcci terapeutici: gli enterocinetici Renato Santucci U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva IRCCS A.O.U. San Martino - IST

  2. OH NH2 NH DistribuzionedellaSerotonina(5-Hydroxytryptamine, 5-HT) 5% CNS 5-Hydroxytryptamine • 95% GI tract • 90% ECs • 10% Neurons

  3. I recettori 5-HT4 svolgono vari ruoli a livello periferico • Tratto gastrointestinale • Contrazione/rilassamento della muscolatura liscia • Modulazione della neurotrasmissione • Agevolazione della peristalsi • Stimolazione dello svuotamento gastrico • Stimolazione della mucosa per la secrezione di elettroliti • Cuore • Tachicardia • Effetto inotropo positivo nell’atrio • Vascolarizzazione • Rilassamento • Basse vie urinarie • Modulazione della neurotrasmissione • Corteccia surrenale • Stimolazione della secrezione dell’ormone steroideo

  4. Benzammidi Clebopride Metoclopramide Renzapride Cisapride Mosapride

  5. Carbazimidammidi Carbossammidi Tegaserod Prucalopride Velusetrag

  6. Prucalopride • Agonista selettivo ad alta affinità per i recettori 5-HT4 • Nome:4-amino-5-cloro-N-[1(3-metossipropil) piperidin-4-yl]-2,3-diidro-1-benzofuran-7-carbossamide • Formula:C16H26CIN3O3

  7. Prucalopride Prucalopride accorcia i tempi della prima contrazione migrante gigante nel cane cosciente Prucalopride induce GMC Tempo alla prima GMC a seguito di una dose di prucalopride Prucalopride Solvente Contrazione (nM) Tempo (min) dopo il trattamento con prucalopride *distanza dalla giunzione ileocolonica GMC contrazione migrante gigante equivalente alle HAPC (contrazioni che si propagano a grande ampiezza) umane Adapted from Briejer et al. Neurogastroenterol Motil 2001;13:465

  8. Prucalopride La selettività è differente

  9. Profilo clinico: selettivita’

  10. Prucalopride Intervallo QT Nessuna associazione con il prolungamento del tratto QTc Differenze medie del QTcSS (ms) nel tempo di pari cambiamento rispetto al basale tra prucalopride (PRU) e placebo (PLA) Dose terapeutica (2mg) Dose sovra terapeutica (4mg) Dose sovra terapeutica (4mg) Time point (h) Time point (h) *le barre di errore rappresentano il 90% del Cls e la linea solida indica l’usuale 10 ms soglia regolamentare Cls Intervallo di confidenza QTcSS Studi specifici relativi all’intervallo QT corretto Quigleyet Al, APT 2009

  11. Prucalopride Sicurezza e tollerabilità Eventi indesiderati più frequenti correlati al farmaco (%) Pazienti (%) Diarrea Diarrea Nausea Nausea Dolore addominale Dolore addominale Mal di testa Mal di testa Eventi durante il periodo di trattamento Eventi escluso il giorno 1 Placebo (n=661) Prucalopride 2mg (n659) Prucalopride 4mg (n657) *Definiti come eventi indesiderati che si verificano in ≥10% di pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento prucalopride Tack et al. Gastroenterology 2008;134:A530 Tack et al. Gastroenterology 2008;134:A530

  12. Prucalopride Efficacia ≥3 SCBM/settimana (endpoint primario) Soggetti con una media di ≥3 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%) Dati raggruppati INT-62 USA-133 USA-114 Placebo Prucalopride 2 mg Prucalopride 4 mg 1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134:A548 2 Tack et al. Gut 2009;58:357 3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther2008;29;315 4 Camilleri et al. N Engl J Med2008;:2344 SCBM Movimenti intestinali spontanei completi

  13. Prucalopride nella stipsi cronica Efficacia Incremento di ≥1 SCBM/settimana (endpoint secondario) Soggetti con una media di incremento ≥1 SCBM/settimana dopo 12 settimane (normalizzazione) (%) Responders % Dati raggruppati INT-62 USA-133 USA-114 Placebo Prucalopride 2 mg Prucalopride 4 mg 1 Camilleri et al. Gastroenterology 2008;134:A548 2 Tack et al. Gut 2009;58:357 3 Quigley et al. Aliment Pharmacol Ther2008;29;315 4 Camilleri et al. N Engl J Med2008;:2344 SCBM Movimenti intestinali spontanei completi

  14. Efficacia nella stipsi cronica: Sintomi addominali Scoring of symptoms on Likert scale from 4 (very severe) to 0 (absent) * p < 0.001 vs. placebo

  15. Efficacia nella stipsi cronica:sottascala di soddisfazione Pac-QoL

  16. Diagnosi e trattamento della stipsi cronica Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;

  17. Trattamentodellastipsicronica Nonostante l’uso di lassativi, i sintomi persistono Risultati di una indagine su 1.355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissneret Al, APT in press

  18. Trattamentodellastipsicronica Risultati di una indagine su 1.355 pazienti adulti di 10 paesi europei. Mueller-Lissneret Al, APT in press

  19. Diagnosi e trattamento della stipsi cronica Tack et al. Neurogastroenterol Motil 2011;

  20. Posologia di Resolor ® ▼ Resolor® ▼è disponibile in compresse da 1 e 2 mg per uso orale Il dosaggio giornaliero nelle donne < 65 anni è di 2 mg. Va somministrato una volta al giorno a qualsiasi ora Negli anziani (> 65 anni) e nei pazienti con grave insuff. renale o epatica, la dose è di 1 mg che puo’ essere aumentata fino a 2 mg se necessario In seguito all’assunzione, il tempo medio per il manifestarsi del primo movimento intestinale spontaneo è di 2 ½ ore (2 mg) SmPC. Summary of product characteristics (prucalopride) 2009:1–9

  21. Prucalopride Informazioni sulla prescrizione: • In EEA, la prucalopride è approvata per il trattamento sintomatico della stipsi cronica nelle donne a cui i lassativi non riescono a fornire un adeguato sollievo1. • Il dosaggio raccomandato per gli adulti è di 2mg somministrati per via orale una volta al giorno; non si prevede che il superamento di questo dosaggio possa aumentare l’efficacia. • Il dosaggio iniziale raccomandato per i pazienti anziani (>65 anni) è di 1 mg una volta al giorno; se necessario la dose può essere aumentata fino a 2mg una volta al giorno1. 1 SmPC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1-9

  22. Prucalopride nella stipsi cronica Controindicazioni: • Prucalopride è controindicata se c’è ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti • Insufficienza renale che richiede dialisi • Perforazione o ostruzione intestinale a causa di distrurbi strutturali o funzionali della parete dell’intestino, ileo ostruttivo, gravi condizioni infiammatorie del tratto intestinale quali morbo di Crohn e colite ulcerativa e magacolon/megaretto tossico1. 1 SmPC. Summary of product characteristics Resolor (prucalopride) October, 2009: 1-9

  23. Gli uomini si abituano a tutto con una spaventevole rapidità Bertrand Arthur William Russell

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