1 / 38

Uorganisk Kjemi i biologi og medisin

Uorganisk Kjemi i biologi og medisin. Kjemi, virkningsmekanismer og eksempler på metaller i biologien og bruk i legemidler. Pensum:.

gwen
Download Presentation

Uorganisk Kjemi i biologi og medisin

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Uorganisk Kjemi i biologi og medisin Kjemi, virkningsmekanismer og eksempler på metaller i biologien og bruk i legemidler

  2. Pensum: • Forelesningsnotatene fra alle forelesninger- Raymond Chang, General Chemistry, The Essential Concepts, 4th Edition, Chapter 20, parts: 20.1 – 20.3 - Kopier av bok kapitler fra Ragnar Bye

  3. Oversikt • Introduksjon – metallkomplekser • Metaller i biologi • Litt om metaller brukt i diagnose • Platina-baserte anticancer-substanser. • Lithium i affektive bipolare sykdommer. • Gull-baserte revmatiske midler. • Vismut-baserte antiulcer produkter. • Metall-baserte terapeutiske midler i utvikling. • Vanadium-baserte insulin mimics. • Mangan-baserte superoxide dismutase mimics. • Konklusjoner • Læringsmål

  4. Metall-komplekser (koordinasjonsforbindelser) • Noen sentrale begreper: • En Lewis syre er en elektronpar-akseptor (vanligvis metalljoner Mn+) – den har affinitet for • en Lewis base- elektronpar-donor (elektronegative grupper L som N:, O:, S:, COO-, osv.) • Pga stor forskjell i elektronegativitet er bindinger i slike Lewis syre-base-forbindelser vanligvis ikke kovalente men elektrostatiske, en mellomting mellom kovalente og joniske bindinger. • En slik forbindelse Mn+Lmkalles en koordinasjonsforbindelse eller et metallkompleks • Det er forskjell på metallkomplekser og salter (rene joniske forbindelser, for eksempel Na+, K+ salter av karboksylsyrer)

  5. Metall-komplekser (koordinasjonsforbindelser) • Noen sentrale begreper II: • Alle atomer har en valens: hvor mange andre atomer kan de danne binding med • De fleste elementer (grunnstoffer) har to typer valens: • primær valens: oksidasjonstall, hvor mange plussladninger på jonet, eks Fe2+ • sekundær valens eller koordinasjonstall, hvor mange andre atomer bindes til metallatomet. • Molekylene eller atomene som omgir metallet i et metallkompleks kalles ligander, L , de er Lewis basene i systemet • Et atom i en ligand som binder seg direkte til metalljonet kalles donoratom • Ligander defineres som monodendate, bidendate eller polydentate avhengig av hvor mange donoratomer det er i liganden • bidendate eller polydentate ligander kalles chelaterende ligander (chelat = krabbeklo fra gresk)

  6. Metall-komplekser • Eksempler: Koordinasjonsforbindelser består av et katjon og • et anjon for å være nøytrale forbindelser. I for eksempel • K[Au(OH)4] er katjonet K+ og anjonet Au(OH)4 - . Anjonet står • inni hakeparentesen. Siden det er fire OH- blir primær valens • det sentrale gull-atomet 3+ : • Hva blir primær valens X og sekundær valens og sekundær • valens Y av det sentrale metallatomet i: • [Ru(NH3)5(H2O]Cl2 • Pentaamineaquo ruthenium (X) dichloride • [Cr(NH3)6](NO3)3 • Hexaaminechromiumium (X) trinitrate • [Fe(CO)5] Pentacarbonyl iron (X) • K4[Fe(CN)6] Potassium hexacyanoferrate (X)

  7. Metall-komplekser Eksempel: metallkomplekset PbEDTA2- Donoratom Hele EDTA-molekylet: en tetradendat ligand eller chelaterende ligand Røde bindinger: elektrostatiske bindinger I metallkomplekset PbEDTA2-: Primær valens: 2+ Sekundær valens: 6

  8. Metall-komplekser

  9. Høy Lav Elektronegativitet Endogene (kroppsegne) metaller Ikke-metaller M e t a l l e r

  10. Endogene metaller – biologisk masse %

  11. Metaller er i de fleste enzymer • Nickel-iron-sulfur clusters coordinated to carbon monoxide dehydrogenase enzymes (CODHs) • important role in reducing the levels of toxic CO gas in our environment. • An estimated 1 x 108 tons of CO are bacterially removed annually. • Possible development: biomimetic catalysts for large-scale use in lowering CO concentrations in heavily polluted regions.

  12. Metaller er i de fleste enzymer • Oxygen-activation of major importance, both for respiratory and degradational  purposes. • Example:Superoxide dismutase (SOD) • The enzyme metabolizes the toxic superoxideradical (by-product of respiration.) • Basically three types of superoxidedismutases: i) with iron; ii) with mangan; and iii) with cobber and zink (e.g. a binuclear site). • The iron-type, which is found in Homo sapiens, is shown here: SUPEROXIDE : O2-·

  13. Metaller brukt i diagnose

  14. Metaller brukt i diagnose Metaller brukes i diagostiske teknikker i den gruppen legemidler som kalles diagnostika. • I Røntgenkontrastmidler: • Virkningsmekanisme: metaller har ofte har høyt atomnummer og mange elektroner som bremser røntgenstråling i røntgenbilder. • Eksempel: Barium (BaSO4, - uløselig i vann) som oralt kontrastmidler for mave tarm. • Doseområde per kilo: gram/ kg kroppsvekt. • I MR-kontrastmidler: • Virkningsmekanisme: metaller med uparede elektroner et eller flere skall, som reduserer vann-protonenes magnetiske egenskaper I MR bilder. • Eksempler: Gd3+ (Gadolinium) Mn2+ (Mangan) som metall-chelater for intravenøst bruk for hhv. Ekstracellulær fluid (ECF) og lever • Doseområde per kilo: milligram/ kg kroppsvekt.

  15. Metaller brukt i diagnose Ligander som brukes til diagnose av sykdom metall chelater I MRI (Magnetisk Resonans Tomografi) På markedet eller i klinisk utprøving Gadolinium (Gd3+) og mangan (Mn2+)

  16. Metaller brukt i diagnose Metaller brukes i diagostiske teknikker i den gruppen legemidler som kalles diagnostika. • I nukleærmedisinske kontrastmidler (SPECT): • Virkningsmekanisme: ustabile isotoper avgir fotoner som detekteres av en scanner og gir bilder • Eksempler: 67Ga (gallium) og 111In (Indium) Tc !. • Doseområde per kilo: nanogram/ kg kroppsvekt. INFORMASJONSMENGDE

  17. Metaller brukt i terapi

  18. Historisk: metaller har vært brukt I behandling av mikrobielle sykdommer (Hg, Bi, Pb, Ag, Zn and Cu). Kopper-ineholdende preparater ble forordnet så tidlig som 1550 (Papyrus Ebers). Kvikksølv I form av salver, orale formuleringer og dampbad, ble brukt til å behandle syfilis I perioden 1496-1910. En felles kjemisk virkningsmekanisme for metallene: binder seg til biologiske stoffer som proteiner, karbohydrater og strukturer som cellemembraner osv. Forandrer/ødelegger biologiske stoffers funksjon Historie

  19. Platina, Pt: anticancer produkter • I 60-årene: inhibitorisk aktivitet på celle-proliferering med platina-komplekser ble oppdaget av B. Rosenberg. • Første synthese av cisplatin ble rapportert i 1845. Det ble da kalt Peyrones klorid. • Strukturen ble utledet av A. Werner i 1893. For dette arbeidet fikk han Nobelprisen i 1913. • Cisplatin gikk I klinisk utprøvning i 1971. • FDA godkjente produktet i 1978. • Svært effektive i testikkel-kreft og ovarie-kreft. • Brukt i kombinasjons- terapi mot en rekke andre kreftsykdommer. • Høy toksisitet (nephrotoksisitet, nevrotoksisitet and emetogenese). • Begrenset løselighet (cisplatin: 1 mg/ml). • Administert som en infusjon (cisplatin: 100 mg/day). • Resistens-problemer, både naturlig og tilegnet E. Wong and C. M. Giandomenico, Chem. Rev., 1999, 99, 2451.

  20. Mechanism of action, cisplatin • DNA er identifisert som det primære target. • Intrastrand kryssbinding mest vanlig. • Binder N7 ved purine baser. • Induserer en “knekk” i DNA backbone. E. R. Jamieson and S. J. Lippard, Chem. Rev., 1999, 99, 2467.

  21. Fremtidsperspektiver, platina-terapeutika • Pt(IV) komplekser har mange fordeler: • Kan være oralt aktive. • Lavere toksisitet. • Utfordring: redusert til Pt(II) før reaksjon med DNA. • Nye, mer redoks-stabile komplekser er nødvendig å utvikle. M. D. Hall and T. W. Hambley, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 49.

  22. Litium, Li: affektive bipolare lidelser • Eks. Lithionit (Li2SO4, AstraZeneca) • Først beskrevet I medisinsk bruk i 1859. • Revmatiske tilstander. • ”Brain gout” (depressive disorder). • Litium var det første moderne psykofarmaka (1949). • Moderne anvendelser: • Profylaktisk substans i bipolare affektive lidelser. • Behandling av akutt mani. • Litium er det minste og letteste faste element. • Det er det minst reaktive av første-rekke elementene. • Stort sett hydratisert i løsning pga. den lave joneradien. • Oralt administrert som sulfat eller karbonation. • Mangel på utviklingspotensiale og kommersiell utnyttelse har begrenset dets utvikling – ingen kan ta patent på et grunnstoff! N. J. Birch, Chem. Rev., 1999, 99,2659.

  23. Litium - virkningsmekanisme • God oral biotilgjengelighet. • Uniform distribusjon i vev. • Ingen akkumulering i hjernevev. • Lithium blir akkumulert i hypothalamus og diencephalon i hjernen, områder som regulerer følelser. • Dose for profylaktisk bruk er opp til 30 mmol Li/dag. • Langsom onset av virkning, ca ~3 uker. • Smalt terapeutisk indeks: 0.4-0.8 mmol/L. • Cellulært opptak av lithium: • Na-K ATPase. • Na-K ko-transport. • Lekkasje. • Anion utbytting (jonepar med karbonat). • Na-Li utbytting. • Lithium har en effekt på de fleste nevrotransmitter systemer som er studert. • Spesielt blir effekten på 5-HT og glutamat-systemer sett på som viktig. • Lithium inhiberer inositol monofosfat fosfatase (en del av det intracellulære fosfoinositide signalsystemet).

  24. Gull, Au: antirevmatiske midler • Gull har en lang forhistorie med medisinsk bruk fra prehistorisk og tidlig historie. • Komplekset K[Au(CN)2] ble funnet å ha antibakteriell effekt i 1890. • Den første dokumenterte effektive bruk var mot revmatoid arthrittt, 1935. • Bare en ny substans har kommet på markedet I de siste 30 år: Auranofin. C. F. Shaw III, Chem. Rev., 1999, 99, 2589.

  25. Struktur av antirevmatiske gull-baserte terapeutika • Alle variantene som det er forsket på er er Au(I) komplekser. • Auranofin (Aurotiomalate) er et bestemt monomerisk kompleks. • Aurotiomalate mener man eksisterer i løsning som en polymer. • Det er ingen konsensus på graden av polymerisering, eller om det er syklisk eller åpenkjedet.

  26. Virkningsmekanisme, gull-baserte legemidler • Responsen ved gullterapi er langsom (3-6 months). • Virkningen mener man er relatert til: • Antimikrobiell aktivitet. • Reduksjon av humoral immunitet. • Inhibering av complement aktiverings mekanismen. • Effekter på lymfocytter, monocytter og neutrofile celler. • Enzym-inhibering.

  27. Virkningsmekanisme, Auranofin • Må sees på som et prodrug. • Au(I) har en sterk affinitet til svovel og selen ligander. • Ligand-utbyttingsreaksjoner med endogene ligander (proteins). • Fritt Au(I) ikke observert.

  28. Annen bruk av gull-komplekser • Kreft: • Analogier mellom forkant planar complexer av Pt(II) og Au(III). • Analogi med de immunomodulerende effekter av Au(I) antirevmatiske midler. • Compleksering av Au(I) og Au(III) med kjente antitumor midler for å lage nye legemidler med forbedrede egenskaper • Anti HIV. • Malaria. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 1512. M. J. McKeage, L. Maharaj and S. J. Berners-Price, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 127.

  29. Vismut, Bi : legemidler mot magesår • Vismut-forbindelser har vært brukt for å behandle gastrointestinale sykdommer i mer enn to århundrer. • Vismut-forbindelser har vært godkjent av FDA i mer enn 30 år. • De mest brukte substansene er subnitrat, subsalicylate og kolloidalt vismut-subcitrate. • Alle disse er Bi(III)-forbindelser. • Brukt i kombinasjon med andre antibiotika, H2-reseptor-antagonister eller proton pumpe inhibitorer. • Strukturen til disse legemidlene er stort sett ukjent. • Svært variable koordinasjonstall (3-10). • Ofte irregulær koordinationsgeometri. • Citrat-komplekser er de mest studerte. • Det dominerende trekk er det dimeriske [(cit)BiBi(cit)]2-. • Aggregater i form av kjeder og plater i krystallene pga. nettverk av hydrogenbindinger. • Lav vandig løselighet. Z. Guo and P. J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 1512. P. J. Sadler, H. Li and H. Sun, Coord. Chem. Rev., 1999, 185-186, 689.

  30. Virkningsmekanisme vismut-baserte legemidler • Virkningsmekanismen består av to faser: • Dannelse av en beskyttelsesbarriere på magesåret. • Aktivitet mot Helicobacter Pylori. • Aktiviteten mot Helicobacter Pylori er under debatt: • Inhibering av cellevegg-syntese. • Inhibering av cellemembran funksjon. • Inhibering av proteinsyntese. • Inhibering av enzymer som urease, katalase, lipase og fosfolipase. • Inhibering av ATP-syntese. • Inhibering av bindingen av H. Pylori til overflaten av epitelceller.

  31. Ranitidine vismut citrat • Dannes i reaksjonen mellom ranitidine hydroklorid og Vismut citrate. • Unike kjemiske egenskaper sammenliknet med blandingen av substansene. • Amorft fast stoff. • Svært vannløselig. • Synergistiske effekter. P. J. Sadler and H. Sun, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1995, 1395.

  32. Celle-toksiske effekter er i den senere tid observert ved alfa-emisjon (protoner) fra radioisotopene 212Bi og 213Bi. Syntese og evaluering (in vitro/in vivo) av mange bifunksjonelle chelater bundet til monoklonale antistoffer som antitumor midler. Alfa-emittere (protoner) er sannsynligvis mer potente antitumor midler enn beta-emitterne (elektroner) Komplekseres av kopleksdannere (chelaterende stoffer) av typen vist i figuren under for å styre biodistribusjon og hindre uspesifikk binding til biologiske stoffer Like bra eller bedre toleranse for Alfa-emittere. Fase I studier initiert. Fremtidsperspektiver Vismut S. Hassfjell and M. W. Brecbiel, Chem. Rev., 2001, 101, 2019. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. A, 2000, 96, 645.

  33. Vanadium, V • Oralt administrert natrium-vanadate ble vist å forbedre symptomer på diabetes i 1899, før oppdagelsen av insulin. • Den insulin-mimikerende effekten ble bekreftet i 1979. • Tre forskjellige klasser er interessante: • Uorganiske vanadiumsalter, vanadater ((VO4)3-) og vanadyl (VO2+). • Complekser med hydrogenperoksid, mono- og diperoksovanadater ([VO(O2)(H2O)2(L-L`)]n- og • [VO(O2)2(L-L`)]n-. • Chelaterte vanadium(IV) komplekser. K. H. Thompson, J. H. McNeill and C. Orvig, Chem. Rev., 1999, 99, 2561. H. Sakurai, Y. Kojima, Y. Yoshikawa, K. Kawabe and H. Yasui, Coord. Chem. Rev., 2002, 226, 187.

  34. Fremtidsperspektiver, vanadium • Vanadium(IV). • Nøytral ladning. • Vannløselig. • Høy oral biotilgjengelighet. • Ligandene maltol og ethylmaltol, er godkjente mattilsetningsstoffer I mange land. • BEOV har vært gjennom fase I kliniske studier. • I tillegg blir VOSO4 brukt som næringsmiddel-produkt ved diabetes I noen land.

  35. Fremtidsperspektiver, vanadium • Vanadium antas å virke på de samme intracellulære signalsystemene som insulin. • Senker glukose-nivåene i diabetiske rotter uten å motvirke katabolske hormoner, som f.eks. glukagon, eller undertrykke glukose-produksjonen i leveren. • PTP1B (phosphotyrosine phosphatase) inhibering blir nå evaluert som en av hovedmekanismene. A. Mohammad, J. Wang and J. H. McNeill, Mol. Cell. Biochem., 2002, 229, 125.

  36. Fremtidsperspektiver, andre metaller • Cu(II)-komplekser med NSAIDS. • Økt aktivitet. • Færre bivirkninger. • Terapeutiske radiofarmaka. • Regio-spesifikke, immuno-merkede substanser. • Beta-strålere: 90Y, 111In, radiolanthanider. • Ru(II)-komplekser for kjemoterapi. • Titanocen antitumour produkter. • Zn(II)-komplekser som anti-magesår substanser. J. E. Weder et al., Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 95. W. A. Volkert and T. J. Hoffman, Chem. Rev., 1999, 99, 2269. M. J. Clarke, Coord. Chem. Rev., 2002, 232, 69. P. J. Blower, Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. A, 2000, 96, 645.

  37. Konklusjoner • Metallkomplekser, eller koordinasjonsforbindelser er sentrale kjemiske stoffer i naturen, biologien og industrien • De er helt sentrale som diagnostiske legemidler, men ikke så sentrale som terapeutiske legemidler • Metaller har vært i medisinsk bruk gjennom hele historien. • Cisplatin er en av de mest brukte legemidler mot cancer. • Gull, lithium og vismut er andre metaller som er godt etablerte i terapi. • Et fellestrekk er metallkomplekset, og i stor utstrekning lite kunnskaper om virkningsmekanisme. • Nye, rasjonelt designede metall-baserte legemidler er i utvikling. • Problemer: • Løselighet i vann. • Oral biotilgjengelighet. • Toksisitet.

  38. Vi forventer at dere behersker • Grunnleggende kunnskap om metallenes rolle i naturen og biologien • Grunnleggende kunnskap om de definerte begreper innen koordinasjonskjemi • Kroppsegne metaller og deres rolle • Litt om metalljoners rolle i biologiske systemer • Grunnleggende om diagnostisk og terapeutisk bruk av metaller • Eksempler på metallene kvikksølv, gull, lithium, vismut og vanadium brukt i legemidler Dere trenger ikke lære dere: • Navnsetting på disse forbindelsene • Bindingsteori for koordinasjonskjemi

More Related