Vad händer på buprenorfin-fronten? Bakgrund (epidemiologi, farmakologi)

1. Vad händer på buprenorfin-fronten? Bakgrund (epidemiologi, farmakologi) Pilotprojektet, RCT-studien Den Hyperreaktiva HPA-axeln Dr Johan Kakko, bitr sektionschef Stockholms Metadonprogram, BCS Föreläsning 040127

2. Oroväckande trender i svenskt narkotika-läge • Ca 26 000 tunga narkomaner (daglig och / eller i.v. användning; MAX-studien, CAN 2001) • Kraftig ökning senaste decenniet • Heroin intar en alltmer dominerande plats • Nyrekrytering till heroin-missbruk bland unga • Blandmissbruk allt vanligare

3. Heroinberoende är ett tillstånd med hög dödlighet • ca 20 ggr förhöjd mortalitet (SMR) vid heroinberoende • ca 50 ggr förhöjd mortalitet hos pat som uppfyller svenska metadonkriterier men inte erhållit metadon • ökande prevalens av heroinberoende kan förväntas öka totalmortaliteten

4. Totalmortalitet i narkomani ökar ur Rapport 2000, CAN

5. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Tid i missbruk/beroende Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

6. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas Cigaretter 10, Alkohol 12, Ca 14, Amf 16 Tid i missbruk/beroende Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

7. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas <1 år >4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

8. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas <1 år >4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Missbruk Droganvändning Överdödlighet Evidensbaserad behandling

9. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas <1 år >4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Missbruk Droganvändning 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Överdödlighet Evidensbaserad behandling

10. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas <1 år >4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Missbruk Droganvändning 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Överdödlighet Metadon Evidensbaserad behandling

11. SBU-rapporten ang opiatberoende Psykosocial behandling har ingen påvisad effekt om den inte ges i kombination med verksamma läkemedel.

12. Receptor Ligand G-protein P GDP Affinitet och ”Intrinsic efficacy” GTP

13. Receptor Ligand G-protein P GDP Affinitet och ”Intrinsic efficacy”

14. Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

15. Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

16. Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

17. Principiellt olika typerav läkemedel för opiatberoende Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

18. Maria-modellenen biopsykosocial behandlingsmodell för rehabilitering av heroinister Biologiskt Psykologiskt Socialt ÅFP,enl Marlatt Boende Buprenorfin, övervakade dosintag Initialt dagligen Stödsamtal m Kp1 gång i veckan Urinprover,3 ggr i veckan Sysselsättning Arbetsrehabilitering

19. Outcome-mått Primärt: • retention i behandling Sekundära: • drogfria urinprover • Addiction Severity Index (ASI)

20. Addiction Severity Index (ASI)dimensioner • Alkohol • Droger • Psykisk hälsa • Kroppslig hälsa • Arbete • Familj / nätverk • Kriminalitet

21. Problemtyngd (ASI-scores) 0 mån med buprenorfin

22. Problemtyngd (ASI-scores) 0 - 12 mån med buprenorfin

23. Problemtyngd (ASI-scores) 0 - 36 mån med buprenorfin

24. Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p<<<0.0001 0,5 Cumulative Proportion Surviving 0,4 0,3 0,2 Placebo 0,1 Buprenorphine 0,0 0 50 100 150 200 250 300 350 Time (days) Evidence for goal attainment Superior Retention (survival) in 1 year RCT

25. Artikeln i Lancet Volume 361 Number 9358 22 February 2003 1-year retention and social function after buprenorphine-assisted relapse prevention treatment for heroin dependence in Sweden:a randomised, placebo-controlled trialJohan Kakko, Kerstin Dybrandt Svanborg, Mary Jeanne Kreek, Markus Heilig

26. Craving? Placebo-gruppen fick inte verksam behandling mot craving, medan buprenorfin visade sig vara en effektiv anticraving-medicinering... Men vad är craving?

27. CravingJames A. Halikas, Substance Abuse • Craving is defined as a ”compelling urge” that intrudes upon the drug user´s thougths, affects the user´s mood, and compels alteration in his or her behaviour. • This compelling urge has also been described as an ”urgent and overpowering desire” or an ”irresistible impulse” to use the substance.

28. Craving Den Hyperreaktiva HPA-axeln, -ett biologiskt substrat för craving?

29. HPA-axeln Hypothalamo- Pituitary- Adrenal axis, =stressrespons-axeln

30. Hippocampus (?) Hypothalamus CRF Hypofysen ACTH HPA-axeln Binjurebarken Cortisol (Negativ feed-back) Kronisk stress >1år leder till hippocampus-degeneration

31. HPA-axeln med grannar(inklusive funktion i sammanhanget) • Talamus (stimulus features) • Amygdala (emotional responses) • Sensoriska Cortex (cortical processing; objects) • Transitional Cortex (memories) • Hippocampus (memories and context) • HPA-axeln (stress respons - clucocorticoids) • Sympatiska NervSystemet (stress respons - A, NA)

32. Nätverket på plats Sensory Cortex TransitionalCortex Sensory Thalamus Amygdala Hippocampus + - Hypothalamus Emotional Stimulus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS AdrenalCortex

33. Fokus på Lägre NivåerAktiviteten i HPA-axeln-en balans mellan Amygdala och Hippocampus Amygdala Hippocampus Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

34. Hippocampus-degenerationvid kronisk stress >1 år:Den Hyperreaktiva HPA-axeln Amygdala Hippocampus Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

35. Farmakologiska interventioner Fulla agonister (Metadon) Partiella agonister (Buprenorfin) Antagonister (Naltrexon)

36. Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axelnMetadon Amygdala Hippocampus Metadon Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

37. Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axelnBuprenorfin Amygdala Hippocampus Buprenorfin? Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

38. Farmakologiska effekter på den Hyperreaktiva HPA-axelnNaltrexon Amygdala Hippocampus Naltrexon Hypothalamus CRF Pituitary CORT CORT ACTH SNS Adrenal Cortex

39. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas ? <1 år >(1-)4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Missbruk Droganvändning 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Överdödlighet Metadon Evidensbaserad behandling

40. Naturalförloppet • Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD (2001) A 33-year follow-up of narcotics addicts. Arch Gen Psychiatry 58: 503-8. 1/4 Opiatberoende, 1/4 Andra droger, 1/2 Avlidna

41. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas ! <1 år >(1-)4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Missbruk Droganvändning 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Överdödlighet Metadon Buprenorfin Evidensbaserad behandling

42. Narkomankarriären Experimentell/ Rekreationsfas Adaptationsfas Kompulsiv fas ! <1 år >(1-)4 år Tid i missbruk/beroende 1-4 år Beroende, ambivalent Beroende, tvångsmässigt Missbruk Droganvändning 20 ggr förhöjd 50 ggr förhöjd Överdödlighet Metadon Buprenorfin Evidensbaserad behandling

43. The Swedish RCT Hat-trick • Uppsala Metadon-Väntelista studien (-82) • Stockholm Buprenorfin-Placebo studien (-02) • Stockholm-Uppsala Bup/Nx-Metadon studien (-05?)

44. Suboxone? Intrinsic efficacy Full agonist Partiell agonist Affinitet Antagonist

45. 14 12 2:1 10 Plac 8 8:1 4.1 6 Bup 4 MS 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Värdet av en dos i dollar MS BUP Dollars 4:1 8:1 PBO 2:1 Minutes