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III CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA Florianópolis, SC 10 a 12 de novembro de 2010

III CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA Florianópolis, SC 10 a 12 de novembro de 2010. 12/11/2010, 11h40min – 12h00min Mesa Redonda 4: NOVOS ANTÍDOTOS: HIDROXICOBALAMINA. CONFLITO DE INTERESSE: NENHUM. IZABELA LUCCHESE GAVIOLI

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III CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA Florianópolis, SC 10 a 12 de novembro de 2010

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Presentation Transcript

  1. III CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICAFlorianópolis, SC10 a 12 de novembro de 2010 12/11/2010, 11h40min – 12h00min Mesa Redonda 4: NOVOS ANTÍDOTOS: HIDROXICOBALAMINA

  2. CONFLITO DE INTERESSE: NENHUM • IZABELA LUCCHESE GAVIOLI • Especialista em Medicina Interna, Reumatologia e Medicina do Esporte • Médica do CIT/RS (2000)

  3. HIDROXICOBALAMINA: HISTÓRICO • Efeito quelante do cobalto: 1894 • BVS 1º artigo: 1968, Alemanha • Uso empírico: França, década de 70 • Primeiros relatos científicos: • Baud, 1991 • Riou, 1993 • Astier, 1995 • Hidroxicobalamina + tiossulfato de sódio = Droga órfã* (FDA 1985) • Hidroxicobalamina = Droga órfã* (FDA 2000) * droga indicada para doenças raras (< 200.000 pessoas), não transformada em forma utilizável devido aos custos provavelmente não reembolsáveis; “drogas potencialmente úteis não disponíveis no mercado”.

  4. HIDROXICOBALAMINA:CARACTERÍSTICAS • Precursora da vitamina B12 (=vit B12a) • A única diferença da Vit B12 (cianocobalamina) é a subtituição do grupo CN pelo OH • HO-Cbl • Peso molecular 1346,47 daltons • Pó vermelho hidrossolúvel (1:50)

  5. HIDROXICOBALAMINA:MECANISMO DE AÇÃO • Cobalto (hidroxicobalamina) + cianeto = cianocobalamina (não tóxica) • Penetração intracelular • 1 mol de hidroxicobalamina liga-se a 1 mol de cianeto • 52g hidroxicobalamina liga-se a 1g de cianeto

  6. INTOXICAÇÃO POR CIANETOS (“cianureto”) • Intoxicante celular, com componente metálico, ligando-se a várias proteínas (nitrato redutase, mioglobina, carboxilases, catalases) • Principal ligação: citocromo oxidase (enzima terminal do metabolismo aeróbico) > HIPÓXIA • Efeitos: perda da consciência, dispneia, parada respiratória, convulsões... • Alta concentração venosa de oxigênio (incapacidade tecidual de extrair e utilizar) • Fundoscopia com veias avermelhadas

  7. INTOXICAÇÃO POR CIANETOS: FONTES • Naturais (raro): plantas contendo amigdalina • Sementes de ameixas, cerejas, peras, maçãs; amêndoas, sorgo, linho,... • Tabagismo • INCÊNDIOS: Produto de combustão de petroquímicos, plásticos, lã, nylon, borracha sintética, seda... • Usos industriais: refino de petróleo, síntese orgânica, galvanoplastia, mineração, fotografia • Medicamentos que liberam cianeto: nitroprussiato

  8. ATENDIMENTOS CIANETO RS - citonline • 2010: 2 / 18.170 (até 12/11, 2h00min) • 2009: 5 / 20.787 • 2008: 4 / 21.606 • 2007: 4 / 23.421 • 2006: 5 / 22.889 • 2005: 13 / 22.458 • NENHUM USO DE HIDROXICOBALAMINA • (subnotificação absoluta Erelativa: registro de incêndios atribuído unicamente a CO)

  9. INTOXICAÇÃO POR CIANETOS: TRATAMENTO • Descontaminação (inalatória, gastrintestinal) NUNCA DEVE ATRASAR AS MEDIDAS DE SUPORTE • Tratamento sintomático e de suporte: • Via aérea permeável • Oxigênio • Medidas de reanimação; ventilação mecânica • Infusão de catecolaminas e bicarbonato de sódio • OXIGENIOTERAPIA HIPERBÁRICA: “mandatória”, adjuvante dos antídotos • ANTÍDOTOS: • Em todos ospacientes sintomáticos • Não aguardar confirmação laboratorial! Pode levar dias!

  10. Agentes metemoglobinizantes (nitritos de amila e de sódio): risco de hipotensão e hipoxia. Pode aumentar a mortalidade do evento Tiossulfato de sódio:eficiente e seguro,mas início de ação lento. Usado em sinergismo com hidroxicobalamina HIDROXICOBALAMINA: SOBREVIDA: 41 – 71% SEGURA RÁPIDA CUSTO-EFETIVA ALTERNATIVOS (FORA DOS EUA) EDTA (quelante do Co):eficiente e imediato, mas baixo índice terapêutico (hipotensão, arritmias, angioedema, depósitos musculares de cobalto...) 4-DMAP (4-dimetilaminofenol): “excessivamente metemoglobinizante”, hemólise EXPERIMENTAIS: clorpromazina, metemoglobina livre de estroma,ácido alfacetoglutárico, pró-drogas de 3-mercaptopiruvato,... ESCOLHA DO ANTÍDOTO EM INTOXICAÇÃO POR CIANETOS

  11. “...TEM SIDO ESTUDADA COMO ANTÍDOTO EFETIVO COM MÍNIMOS EFEITOS ADVERSOS E DEVE, DE FATO, SUBSTITUIR A TERAPÊUTICA ATUAL.” Sodium thiosulfate or hydroxocobalamin for the empiric treatment of cyanide poisoning? Hall AH; Dart R; Bogdan G Ann Emerg Med; 49(6): 806-13, 2007 Jun.

  12. “...ANTÍDOTO DE PRIMEIRA LINHA, EFETIVO E SEGURO NA INTOXICAÇÃO POR CIANETO.” • Estudo francês • Admissões CTI 1988-2003 (14 pacientes) • Hidroxicobalamina 5 – 20g como tratamento de 1ª linha até 2,1 horas após a exposição ao cianeto Hydroxocobalamin for severe acute cyanide poisoning by ingestion or inhalation. Borron SW; Baud FJ; Megarbane B; Bismuth C Am J Emerg Med; 25(5): 551-8, 2007 Jun.

  13. “...RECOMENDAMOS O USO DA HIDROXICOBALAMINA COMO ANTÍDOTO DE PRIMEIRA LINHA, DEVIDO À SUA SEGURANÇA.” • “Em intoxicações maciças por cianeto, devido à limitada potência da hidroxicobalamina, deve ser associada infusão contínua de tiossulfato” Antidotal treatment of cyanide poisoning. Megarbane B; Delahaye A; Goldgran-Toledano D; Baud FJ J Chin Med Assoc; 66(4): 193-203, 2003 Apr.

  14. ...”A HIDROXICOBALAMINA TEM UMA RELAÇÃO RISCO:BENEFÍCIO FAVORÁVEL NO ATENDIMENTO PRÉ-HOSPITALAR EM INTOXICAÇÕES AGUDAS POR CIANETO CAUSADAS POR INALAÇÃO DE FUMAÇA DE INCÊNDIOS.” • Estudo retrospectivo: 8 anos de atendimento da BRIGADA DE INCÊNDIO DE PARIS (1995-2003) • 101 pacientes • Sobrevivência 41% após infusão de hidroxicobalamina Prehospital administration of hydroxocobalamin for smoke inhalation-associated cyanide poisoning: 8 years of experience in the Paris Fire Brigade. Fortin JL; Giocanti JP; Ruttimann M; Kowalski JJ Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 37-44, 2006.

  15. HIDROXICOBALAMINA:USO VETERINÁRIO COMO ANTÍDOTO • Intoxicação experimental por cianeto em 17 animais • Placebo (SF): 4/10 eutanásias • Hidroxicobalamina 75 mg/kg: mortalidade 21% • Hidroxicobalamina 150 mg/kg: mortalidade 0% Efficacy of hydroxocobalamin for the treatment of acute cyanide poisoning in adult beagle dogs. Borron SW; Stonerook M; Reid F Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 5-15, 2006. (BVS: ESTUDOS EM CÃES, COELHOS, SUÍNOS, RATOS, CAMUNDONGOS, PORCOS-DA-GUINÉ)

  16. HIDROXICOBALAMINA + TIOSSULFATO (HT)XNITRITO DE SÓDIO + TIOSSULFATO (NT) Hydroxocobalamin and sodium thiosulfate versus sodium nitrite and sodium thiosulfate in the treatment of acute cyanide toxicity in a swine (Sus scrofa) model. Bebarta VS; Tanen DA; Lairet J; Dixon PS; Valtier S; Bush A Ann Emerg Med; 55(4): 345-51, 2010 Apr. • Intoxicação por cianeto provocada em 24 suínos (5,6 – 5,9 mg/kg) • Comparar retorno à normalidade da pressão arterial média (PAM) após o uso dos antídotos • HT 150 mg/kg + 413 mg/kg • NT 150 mg/kg + 10 mg/kg • RESULTADOS: HT determinou retorno mais rápido à PAM normal (5’ após infusão do antídoto, e mantido até o final do estudo), entretanto não houve diferenças quanto a débito e frequência cardíaca, resistência vascular periférica, mortalidade pós 40’, níveis de lactato ou pH arterial. P < 0,05

  17. “...NÓS, COMO NAÇÃO, SIMPLESMENTE NÃO ESTAMOS PREPARADOS PARA UM EVENTO SIGNIFICATIVO RELACIONADO A CIANETOS.” • “...O antídoto é caro e os hospitais não conseguem, frequentemente, manter estoques, ou negam-se a estocar mais de um kit.” • Hydroxocobalamin: improved public health readiness for cyanide disasters. Sauer SW; Keim ME Ann Emerg Med; 37(6): 635-41, 2001 Jun.

  18. Estudo Francês em vítimas de inalação de fumaça (5g EV 30’ após descontaminação inalatória): T1/2 distribuição: 1,86 h T1/2 eliminação: 26,2 h Vd 0,45 L/kg Clearance renal: 37% (expostos a cianeto) 62% (não expostos a cianeto) [ ] Cianeto < 40 mmol/L : relação linear entre [ ] sérica e a formação de cianocobalamina [ ] Cianeto > 40 mmol/L: formação de cianocobalamina atinge platô; toda a hidroxicobalamina é consumida Com nova dose de hidroxicobalamina, a formação de cianocobalamina volta a aumentar FDA categoria C na gestação É excretada no leite; discutir risco/benefício HIDROXICOBALAMINA:FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA (>1993)

  19. HIDROXICOBALAMINA:EFEITOS ADVERSOS • Amplo índice terapêutico • DL50 ratos: 2 g/kg • Coloração avermelhada de mucosas, plasma e urina, de 12h a dias após infusão • Raro: reações alérgicas, rash pustular ou papular, anafilaxia com tratamento prévio para deficiência vitamínica, cefaleia, náuseas, eritema no local de infusão, dor torácica, disfagia • Hipertensão: autolimitada (4 horas) • TAS + 22-27 mmHg • TAD + 14-25 mmHg • Não administrar na mesma infusão do tiossulfato: ligam-se e inativam-se • Alterações de aminotransferases, Mg, Fe; linfopenia • Interferência em testes colorimétricos: Cr, bilirrubinas, TGC, colesterol, proteínas totais, glicose, FA, Hb

  20. HIDROXICOBALAMINA:ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM • Estudos: 4 – 20g • Dose padrão: 5g IV em 30’; pode ser repetida até máximo de 15g; da 2ª dose em diante infundir em 6 – 8 horas • Crianças: 70 mg/kg • WHO: 10 ml solução 40%(4g) • “Doses mais altas do antídoto parecem estar associadas a um melhor desfecho”. Cyanide poisoning and cardiac disorders: 161 cases. Fortin JL; Desmettre T; Manzon C; Judic-Peureux V; Peugeot-Mortier C; Giocanti JP; Hachelaf M; Grangeon M; Hostalek U; Crouzet J; Capellier G J Emerg Med; 38(4): 467-76, 2010 May. • Tiossulfato de sódio:12,5g (50 ml solução 25%) IV em bolus ou 10 – 30’. • Efeitos adversos: náuseas, vômitos, câimbras, prurido ou dor em queimação no local de infusão

  21. HIDROXICOBALAMINA:DISPONIBILIDADE NO MERCADO • “CYANOKIT” : Merck • Autorização para utilização na Europa:23/11/2007 • França: LIPHA AS • Alemanha: Darmstadt • EUA: Meridien Medical Technologies • Embalagem com 2 frascos de 2,5g liofilizada p/ reconstituir em 100 ml SF • 671,75 euros / 2,5ml kit = 1.343,50 euros; ~ R$ 3.626,00) • US$ 1.140,80– 843,20/kit = ~R$ 2.053,00 • Brasil... • Farmácia importadora (site nacional): US$ 952,31 ; sem estoque; 3- 4 semanas para entregar

  22. HIDROXICOBALAMINA INJETÁVEL: DISPONIBILIDADE NO BRASIL • RUBRANOVA (Bristol-Myers-Squibb):15.000mcg e 5.000mcg, caixas com 1 amp 2ml R$ 13,39 e 10,09 • BEDOZIL (Bunker):5.000mcg e 1.000mcg, caixas com 10 e 50 amp 2ml R$ 8,33 e 3,60

  23. HIDROXICOBALAMINA INJETÁVEL: (IN)DISPONIBILIDADE NO BRASIL 5g = • RUBRANOVA • 15.000mcg = 333,3 amp R$ 4.462,88! ou • 5.000mcg = 1000 amp R$ 10.090,00! • BEDOZIL • 5.000mcg = 1000 amp R$ 8.330,00! • 1.000mcg = 5000 amp R$ 18.000,00!

  24. HIDROXICOBALAMINA: OUTRAS APRESENTAÇÕES NO BRASIL ASSOCIADA A: • AINEs • Sais de cálcio • Sais de ferro • Corticosteroides • Miorrelaxantes • Vitaminas (C, D3) • Ácido fólico • Flureto de sódio • Fitoterápicos • ...

  25. POLÍTICA DE ANTÍDOTOS NO BRASIL?

  26. NOVOS PARADIGMAS... • Evidência de benefício quando administrada via oral, profilaticamente, antes da exposição ao cianeto. • Este benefício não é extensivo ao tiossulfato, que tem início de ação lenta e duração de efeito rápida, portanto não adequado ao uso profilático. A novel paradigm for assessing efficacies of potential antidotes against neurotoxins in mice. Crankshaw DL; Goon DJ; Briggs JE; DeLong D; Kuskowski M; Patterson SE; Nagasawa HT Toxicol Lett; 175(1-3): 111-7, 2007 Dec 10. • Uso de hidroxicobalamina não contraindicou a doação de órgãos nem evidenciou dano histológico posterior. Successful organ transplantation after treatment of fatal cyanide poisoning with hydroxocobalamin. Fortin JL; Ruttimann M; Capellier G; Bigorie A; Ferlicot S; Thervet E Clin Toxicol (Phila); 45(5): 468-71, 2007 Jun-Aug.

  27. NOVOS PARADIGMAS... • Estudo polonês relatando 2 casos de uso exitoso de hidroxicobalamina como antídoto para intoxicação por azidasódica (tentativa de suicídio) Sodium azide--clinical course of the poisoning and treatment Lopacinski B; Kolacinski Z; Winnicka R Przegl Lek; 64(4-5): 326-30, 2007. • Cobinamida: nova molécula, liga-se a 2 moléculas de cianeto com maior afinidade que a hidroxicobalamina, é mais hidrossolúvel e determina melhora mais rápida Comparison of cobinamide to hydroxocobalamin in reversing cyanide physiologic effects in rabbits using diffuse optical spectroscopy monitoring. Brenner M; Mahon SB; Lee J; Kim J; Mukai D; Goodman S; Kreuter KA; Ahdout R; Mohammad O; Sharma VS; Blackledge W; Boss GR J Biomed Opt; 15(1): 017001, 2010 Jan-Feb

  28. REFERÊNCIAS ADICIONAIS(SELECIONADAS) (BVS 1968>2010: 33/60)MÁXIMO NÍVEL DE EVIDÊNCIA: 2BGRAU DE RECOMENDAÇÃO B • FLOMENBAUM, Neal E. et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 8 ed. New York: Mc Graw-Hill, 2006. • VICCELLIO, Peter et al. Emergency Toxicology. 2 ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. • Prospective study of hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning in smoke inhalation. Borron SW; Baud FJ; Barriot P; Imbert M; Bismuth C Ann Emerg Med; 49(6): 794-801, 801.e1-2, 2007 Jun. • Safety of hydroxocobalamin in healthy volunteers in a randomized, placebo-controlled study. Uhl W; Nolting A; Golor G; Rost KL; Kovar A Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 17-28, 2006. • Nitric oxide scavenging by hydroxocobalamin may account for its hemodynamic profile. Gerth K; Ehring T; Braendle M; Schelling P Clin Toxicol (Phila); 44 Suppl 1: 29-36, 2006. • New developments in antidotes. Ries NL; Dart RC Med Clin North Am; 89(6): 1379-97, 2005 Nov. • Availability of antidotes in emergency Ruscev M; Adnet F; Gamand P; Wipf P; Checinski A; Lapostolle F Presse Med; 38(12): 1861-2, 2009 Dec.

  29. REFERÊNCIAS ADICIONAIS (SELECIONADAS) • Hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning in smoke inhalation. Kung SW; Chan YC; Lau FL Ann Emerg Med; 51(1): 108; author reply 108-9, 2008 Jan. • Reply to: [quot ]Is hydroxocobalamin safe and effective for smoke inhalation? Searching for guidance in the haze[quot ]. Borron SW; Baud FJ Ann Emerg Med; 51(1): 109-10; author reply 110-1, 2008 Jan. • Hydroxocobalamin versus thiosulfate for cyanide poisoning. Kerns W; Beuhler M; Tomaszewski C Ann Emerg Med; 51(3): 338-9, 2008 Mar. • Availability of hydroxicobalamin as an antidote for patients intoxicated by fire smoke in Spanish hospitals Duenas Laita A; Nogue Xarau S; Burillo-Putze G; Castrodeza Sanz J Med Clin (Barc); 131(8): 318-9, 2008 Sep 13. • Hydroxocobalamin: a better cyanide antidote. Ellen C JEMS; 33(11): 14-7, 2008 Nov. • Is hydroxocobalamin safe and effective for smoke inhalation? Searching for guidance in the haze. Erdman AR Ann Emerg Med; 49(6): 814-6, 2007 Jun. • New drug to treat cyanide poisoning. FDA Consum; 41(2): 6-7, 2007 Mar-Apr.

  30. REFERÊNCIAS ADICIONAIS (SELECIONADAS) • Changes in blood pressure after administration of hydroxocobalamin: relationship to changes in plasma cobalamins-(III) concentrations in healthy volunteers. Uhl W; Nolting A; Gallemann D; Hecht S; Kovar A Clin Toxicol (Phila); 46(6): 551-9; discussion 576-7, 2008 Jul. • Hydroxocobalamin vs cobalt toxicity on rat cardiac and diaphragmatic muscles. Pery-Man N; Houeto P; Coirault C; Suard I; Perennec J; Riou B; Lecarpentier Y Intensive Care Med; 22(2): 108-15, 1996 Feb. • Antidotes in cyanide poisoning Friedberg KD Arch Toxikol; 24(1): 41-8, 1968. • Which antidote for cyanide?Lancet; 2(8049): 1167, 1977 Dec 3. • Effects of cyanide antidotes used with sodium nitroprusside infusions: sodium thiosulphate and hydroxocobalamin given prophylactically to dogs. Krapez JR; Vesey CJ; Adams L; Cole PV Br J Anaesth; 53(8): 793-804, 1981 Aug. • IMAGENS CAPTADAS DA INTERNET • SITE OFICIAL CYANOKIT: http://www.drugs.com/pro/cyanokit.html

  31. OBRIGADA! izabela-gavioli@fepps.rs.gov.br izabela_lg@hotmail.com izabela.gavioli@gmail.com 0800 721 3000

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