PŘEHLED ANTIBIOTIK VE VETERINÁRNÍ MEDICÍNĚ

1. PŘEHLED ANTIBIOTIK VE VETERINÁRNÍ MEDICÍNĚ

2. Antimikrobiální látky Antibiotika jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů (navozují bakteriostázu), nebo je usmrcují (působí baktericidně). Jsou produkovány bakteriemi nebo houbami. Účinné jsou i jejich (semi) syntetické deriváty. Ze širšího hlediska se k  nim řadí i jiné antimikrobiální látky, tj. chemoterapeutika (syntetické substance) – sulfonamidy a chinolony. • jedna z nejvýznamnějších skupin farmak, která má zvláštní postavení ve farmakoterapii • nejčastěji předepisovány • iniciální léčba • antibiotická politika

3. S rozvojem poznatků o molekulárních mechanismech účinku antibiotik a o vzniku bakteriální rezistence vznikla klasifikace antimikrobiálních látek podle chemické struktury a předpokládaného mechanismu účinku. Mechanismus účinku • charakterizuje způsob zásahu antibiotika do systému bakteriální buňky 1) Inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny Buněčná stěna udržuje tvar a zabezpečuje optimální nitrobuněčné prostředí. Její poškození nebo inhibice tvorby některé z komponent vede k poruše její funkce nebo až k lýze buňky (baktericidní účinek). - peniciliny, cefalosporiny, monobactamy, karbapenemy, glykopeptidy, bacitracin, novobiocin

4. 2) Narušení cytoplazmatické membrány • Dochází ke ztrátě selektivní permeability  únik endogenních látek extracelulárně  zánik buňky • polyeny, polymyxiny • 3) Inhibice syntézy nukleových kyselin • Inhibice DNA-gyrázy, bez níž se nemůže transkribovat DNA (aminoglykosidy) • Inhibice RNA-polymerázy (rifampicin)

5. 4) Inhibice syntézy proteinů • Vazba na ribosomy bakterií snížení tvorby proteinu (makrolidy, tetracykliny, linkomycin) • Zabránění vestavby aminokyselin do bílkoviny (chloramfenikol) • 5) Inhibice metabolismu bakteriální buňky • - sulfonamidy (antagonisté kys. paraaminobenzoové  brání tvorbě kyseliny listové) • trimethoprim (interferuje s reduktázou kyseliny dihydrolistové)

6. Hodnocení antimikrobiálního účinku antibiotika se provádí in vitro stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální baktericidní koncentrace (MBC). MIC je nejmenší naměřené množství (koncentrace) antibiotika, které inhibuje růst a množení bakterií v testovacím mediu. MBC odpovídá nejnižší naměřené koncentraci antibiotika in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální kulturu v průběhu 24 hod. Aby byl účinek antibiotika dostatečný, je třeba, aby minimální koncentrace antibiotika v cílových tkáních odpovídaly hodnotám MIC a MBC. Vysoké koncentrace nebývají pro terapeutický efekt přínosné, naopak zatěžují nemocného riziky nežádoucích a toxických reakcí. U většiny antibiotik je pro terapeutický efekt důležitá doba expozice.

7. Antibiotika: a)Primárně baktericidní = usmrcují bakteriální buňku – peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, polymyxiny, glykopeptidy, rifampicin, chinolony, kotrimoxazol b)Primárně bakteriostatická = zastavují růst a množení –tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy, sulfonamidy, nitrofurany Významnou vlastností některých antibiotik (aminoglykosidy, beta-laktamy) je postantibiotický efekt. Tím se rozumí doba, po kterou přetrvává zástava množení bakterií za podmínek, kdy bakterie už nejsou vystaveny účinkům antibiotika (není měřitelná koncentrace antibiotika v tělesných tekutinách či tkáních). Podstata tohoto jevu není dosud spolehlivě vysvětlena.

8. Rizika antimikrobní terapie • REZISTENCE • Rezistence primární – geneticky podmíněná neciltivost na dané antibiotikum bez ohledu na eventuální předchozí kontakt s antibiotikem • Rezistence sekundární - vzniká až v průběhu antibiotické terapie nebo následkem předchozího podávání antibiotika. Rychlost rozvoje sekundární rezistence závisí na frekvenci mutací a na množství bakterií s určitým stupněm rezistence.

9. Obecné mechanismy rezistence: • omezená penetrace antibiotika do buňky  změna cílové struktury (receptoru) •  metabolické změny v bakteriální buňce, které zabrání účinku antibiotika na cílových strukturách • enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika Zkřížená rezistence znamená současnou necitlivost mikroorganizmů na antibiotika, která mají podobnou chemickou strukturu a stejný mechanizmus účinku.

10. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY používání antibiotik Toxické účinky -vznikají po vysokých dávkách, vlivem vysokých plazmatických koncentrací, eventuálně při vyšší citlivosti hostitele nebo následkem špatné eliminace. Účinky: neurotoxické, hepatotoxické, nefrotoxické, ototoxické, hematotoxické, gastrointestinální, lokální Alergie - jsou vyvolány po předchozí senzibilizaci i malou dávkou antibiotika. Bývají časté u penicilinů. Nebezpečné formy jsou spojeny zejména s parenterálním podáním antibiotika. Mohou se projevit jako časné i pozdní reakce v průběhu léčby nebo i po jejím skončení. Biologické účinky - jsou způsobeny změnou přirozené bakteriální mikroflóry kůže nebo sliznic. Jsou zvláště časté při používání širokospektrých antibiotik – průjmy, kvasinkové infekce, hypovitaminóza B a K,…

11. Zásady správného používání antibiotik • Podání antibiotik by se mělo uskutečnit jen na základě správně stanovené diagnózy bakteriálního onemocnění • Původce infekce musí být in vitro k použitému antibiotiku citlivý (test citlivosti) • V místě infekce musí být zajištěna dostatečná koncentrace antibiotika (alespoň MIC) • Doba podávání antibiotika má být taková, aby bylo infekční agens dokonale inhibováno nebo usmrceno • Podle možnosti dát přednost antibiotikům s užším spektrem a netoxickými účinky • Je třeba mít na zřeteli individuální kontraindikace

12. BETA - LAKTÁMOVÁ ANTIBIOTIKA Chemická struktura • všechny obsahují β-laktamový kruh, který může být enzymaticky narušen (beta-laktamázy = penicilinázy) nebo lze na něm provést substituci (např. z důvodu zajištění žádoucích farmakokinetických vlastností). • za penicilináza-rezistentní se považují isoxazolylpeniciliny a také cefalosporiny (citlivé jsou vůči cefalosporináze)

13. Spektrum • Úzkospektré: • - benzylpeniciliny – zejména G+ koky • - isoxazolylpeniciliny– G+ koky (i penicilinázu produkující zárodky) • Širokospektré: - G+ i G- bakterie (enterobakterie), neúčinkují však na Ps. aeruginosa • Cefalosporiny: - G+ koky, některé G-bakterie; cefalosporiny III. a vyšší generace účinkují i na Ps. aeruginosa • Mechanismus účinku • inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny • - úloha specifických penicilin vážících proteinů (PBP) • BAKTERICIDNÍ

14. Rezistence značně rozšířená, existují různé mechanismy : 1) enzymatický (beta-laktamázy) 2) redukce cílové struktury 3) narušení průniku přes buněčnou stěnu Kinetika rychlá distribuce do většiny tkání extracelulární působení z organismu vyloučeny ledvinami Toxicita nízká, spíše nebezpečí anafylaxe

15. BETA - LAKTÁMOVÁ ANTIBIOTIKApodskupiny a zástupci ve veterinární medicíně • I . ÚZKOSPEKTRÁ • BENZYLPENICILINY (včetně jejich solí a esterů) benzylpenicilin (PNC G), prokainbenzylpenicilin, benzatinpenicilin • IZOXAZOLYLPENICILINY oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, nafcilin

16. BETA - LAKTÁMOVÁ ANTIBIOTIKApodskupiny a zástupci ve veterinární medicíně • II. ŠIROKOSPEKTRÁ • AMINOPENICILINY ampicilin, amoxycilin • INHIBITORY BETA LAKTAMÁZ v kombinaci s AMINOPENICILINY kyselina klavulanová ( + amoxycilin)

17. Penicilinová antibiotika Toxické příznaky u psů a koček jsou řídké. Rychlá i.v. injekce může vyvolat neurologické příznaky a záchvaty. Také bývají pozorovány hypersenzitivní reakce jako vyrážky, horečky, kloubní bolesti a anafylaxe (u psů i koček). Přecitlivělost k jednomu penicilinu odpovídá přecitlivělosti ke všem penicilinovým antibiotikům. NÚ:

18. Interakce: Potrava a antacida snižují absorpci orálně podávaných penicilinů. Je vhodné aplikovat léčivo 1 hod. před a 2 hod. po krmení. Neomycin blokuje absorpci orálních penicilinů. Bakteriostatický účin chloramfenikolu, erytromycinu a tetracyklinů může být antagonizován baktericidní účinností penicilinů. Kyselina acetylosalicylová, indometacin a fenylbutazon zvyšují sérové hladiny penicilinů. Peniciliny se nesmí dávat s aminoglykosidy, protože se vzájemně inaktivují.

19. III. CEFALOSPORINY • CEFALOSPORINY I. generace cefacetril, cefapirin, cefadroxil, cefalexin • CEFALOSPORINY II. generace cefuroxim • CEFALOSPORINY III. generace cefoperazon, ceftiofur ! indikační omezení • CEFALOSPORINY IV. generace cefquinom, cefalonium ! indikační omezení

20. Cefalosporinová antibiotika Jako skupina jsou celkem bezpečná. Po orální aplikaci se může objevit vomitus nebo diarhoea. Aplikace spolu s krmivem snižuje nauzeu. Hlavně se vylučují ledvinami, a proto se tam zvýší jejich koncentrace a je nebezpečí poškození ledvin. Při parenterální aplikaci může být vyvolána flebitida, myositida (při i.v. nebo i.m. aplikaci). Alergické kožní reakce byly zjištěny po podání aceflexinu. Cephalotin může vyvolat bolestivost a sterilní absces v místě inj. aplikace. S peniciliny se může vyvolat křížová alergenicita. Při současné aplikaci s peniciliny, chloramfenikolem nebo s aminoglykosidy se vyvolá aditivní, resp. synergický efekt. NÚ:

21. Interakce: Cefalosporinová antibiotika jsou potencionálně nefrotoxická a nedoporučuje se je aplikovat spolu s jinými léčivy jako jsou vankomycin, amfotericin B, aminoglykosidy nebo diuretika.

22. TETRACYKLINY • Spektrum širokospektré G+ i G-, citlivá jsou i mykoplazmata • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy -vazba na 30 S ribozomální podjednotku • BAKTERIOSTATICKÉ • Rezistence • kódovaná plasmidy, v rámci skupiny úplná zkřížená • mechanismy : snížení permeability b.s. efflux systém snížení reaktivnosti cíle

23. Kinetika velmi dobré vstřebávání z trávicího traktu (výjimka tvorba chelátů s II+ kationty (např. CaII+) vysoké koncentrace tkáně a orgány ukládání v místech aktivní osifikace ( + zuby) prakticky nemetabolizovány, vylučovány a aktivní formě Použití infekce systémové i lokální (bronchopneumonie, eneteritidy, metritidy, mastitidy, pyodermatitidy, …) keratokonjunktivitida u skotu chlamydióza a aktinobacilóza

24. Toxicita a nežádoucí účinky fotodermatózy u zvířat s nižší pigmentací ukládání v kostech a zubech (zejména při intrauterinním vývoji a u mláďat) poruchy oběhu při rychlé i.v. aplikaci poruchy trávení - ! Nepodávat per os přežvýkavcům ani koním

25. TETRACYKLINYpodskupiny a zástupci ve veterinární medicíně • TETRACYKLINY ZÁKLADNÍ : • tetracyklin • chlortetracyklin • oxytetracyklin • TETRACYKLINY II. generace : • doxycyklin

26. Tetracyklinová antibiotika TC se nedoporučují používat u pacientů s poškozením ledvin v důsledku prodloužené exkrece. TC inhibují proteinovou syntézu. Zjišťuje se nauzea, vomitus, diarhoea, poškození renálních tubulů a metabolická acidóza. Zbarvení zubů se zjišťuje, jsou-li léčeny březí feny v období 2-3 týdnů březosti nebo štěňata do 4 týdnů stáří. Při parenterální aplikaci lze pozorovat anafylaxi u psů i koček. Kočky jsou zvláště citlivé k těmto léčivům. Jsou pozorovány horečka, vomitus, diarhoea, deprese a anorexie. NÚ:

27. Interakce: Snížená absorpce se zjišťuje při společné aplikaci s antacidy, protiprůjmovými léčivy, laxativy, železem, hliníkem a s kalciovými přípravky. TC potencují katabolický účinek glukokortikoidů a mohou tím působit kachexii. Jejich baktericidní účinek je snížen při společné aplikaci s baktericidními peniciliny, cefalosporiny a aminoglykosidy. Mohou potencovat antikoagulační účinek warfarinu. Vedlejší účinky na GIT mohou být potencovány theofilinem. TC mohou redukovat potřebu inzulinu u diabetických pacientů. TC inhibují hepatické mikrosomální enzymy a mohou prodlužovat eliminaci léčiv metabolizovaných v játrech.

28. POLYPEPTIDY -kolistin a bacitracin • Spektrum • spíše užší, bacitracin G+ zárodky, kolistin G- zárodky • Mechanismus účinku • zvýšení propustnosti cytoplazmatické membrány • BAKTERICIDNÍ • Rezistence • vázaná většinou na změny v cytoplazmatické membráně nebo buněčné stěně

29. Kinetika per os podání - z trávicího traktu nejsou vstřebávány parenterální podání - dobrá distribuce do tkání a orgánů prakticky nemetabolizovány, z organismu vyloučeny ledvinami Použití u infekcí vyvolaných citlivými mikroby, bacitracin lokálně Toxicita poměrně vysoká neurotoxicita, nefrotoxicita, myorelaxace

30. AMINOGLYKOSIDY • Spektrum • úzkospektré (základní) streptomycin a dihydrostreptomycin (salmonely, leptospiry, mykobakteria) • širokospektré (II. a III. generace) enterobaktérie, stafylokoky, pseudomonády • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy vazba na 30 S i 50 S ribozomální podjednotku • BAKTERICIDNÍ

31. Rezistence produkce enzymů (acetylázy, fosforylázy, adenylázy) omezení penetrace do buňky (kódováno pomocí plasmidů) vyvíjí se rychle u streptomycinu, pomaleji u ostatních Kinetika aplikace perorální - téměř nevstřebávají, vylučování trusem aplikace parenterální - vyšší absorpce, vylučování ledvinami

32. Použití celkové i lokální infekce vyvolané citlivými mikroby Toxicita vysoká nefrotoxicita a ototoxicita možnost kumulace toxického účinku Interakce výrazná synergie s betalaktámy

33. AMINOGLYKOSIDYpodskupiny a zástupci ve veterinární medicíně • AMINOGLYKOSIDY ZÁKLADNÍ • streptomycin, dihydrostreptomycin, neomycin, apramycin • AMINOGLYKOSIDY II. generace • kanamycin • gentamicin ! indikační omezení • AMINOGLYKOSIDY III. generace • amikacin ! indikační omezení

34. Aminoglykosidová antibiotika • Amikacin • Dihydrostreptomycin • Gentamycin • Kanamycin • Neomycin • Streptomycin • Tobramycin

35. NÚ: Nefrotoxicita, hluchota, vestibulární toxicita, respiratorní paralýza a kardiovaskulární deprese.Lépe nepoužívat u štěňat a koťat, mohou vyvolat poškození ledvin.Neomycin je nejvíce nefrotoxický, následuje gentamycin, tobramycin, kanamycin, amitracin a streptomycin (sestupně).Topické použití gentamycinu také může u koček vyvolat nefrotoxicitu (rány, laváže).

36. Interakce: Aminoglykosidy mohou potenciovat účin neuromuskulárních blokátorů, což vede k respirační depresi, apnea, svalová slabost zvl. u zvířat s renální insuficiencí.Gentamycin, dihydrostreptomycin, kanamycin, neomycin a streptomycin mohou snižovat srdeční výkon a vyvolat hypotenzi a bradykardii a neměly by se tedy používat u zvířat v šoku nebo s těžkou srdeční insuficiencí …Aminoglykosidy prostupují placentární bariérou a mohou vyvolat fetální intoxikaci a neměly by se aplikovat březím zvířatům. (Nepoužívat společně peniciliny a Aminoglykosidy – mohou inaktivovat aminoglykosidy)

37. MAKROLIDY • Spektrum • relativně široké G+ i G-, s výjimkou enterobakterií a pseudomonád • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy -vazba na 50 S podjednotku ribozómů • mohou pronikat i do intracelulárních prostor buněk • BAKTERIOSTATICKÉ • Rezistence • u některých G+ rychle se vyvíjející • zkřížená rezistence v rámci skupiny a s linkosamidy

38. Kinetika dobré vstřebávání a distribuce vylučování hepatobiliární cestou Použití celkové i lokální infekce vyvolané citlivými mikroby alternativa při alergii na betalaktámy u infekcí vyvolaných streptokoky a stafylokoky Toxicita nízká u malých zvířat může dojít k nežádoucím GIT účinkům (průjmy, zvracení, anorexie) bolestivost při intramuskulární aplikaci

39. MAKROLIDYpodskupiny a zástupci ve veterinární medicíně • MAKROLIDY I. Generace • erythromycin • spiramycin • tylosin • MAKROLIDY II. generace • josamycin • tilmikosin

40. LINKOSAMIDYlinkomycin • Spektrum • poměrně úzké, působí na G+ , mykoplazmata, anaeroby • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy na ribozómech vazba na 50 S ribozomální podjednotku • BAKTERIOSTATICKÉ • Rezistence • chromozomální i plasmidová • zkřížená s makrolidy

41. Kinetika dobrá distribuce v organismu dobrý prostup buněčnými membránami a bariérami vylučování ledvinami a žlučí Toxicita velmi nízká nepodávat u koní – až letální kolitida Použití infekce vyvolané stafylokoky a streptokoky, dyzentérie prasat mykoplazmové infekce podává se často v kombinaci s gentamicinem nebo spektinomycinem

42. AMFENIKOLY • Spektrum • velmi široké G+ i G-, včetně anaerobů • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy -vazba na 50 S podjednotku ribozómů • zásah do metabolismu tuků • BAKTERIOSTATICKÉ • Rezistence • častá rezistence (až 50%), často spojení s R na tetracykliny • tvorba acetyltransferázy - kódováno plasmidem (přenosná) (florfenikol odolný k acetyltransferázám)

43. Kinetika dobrá distribuce a průnik do tkání i do buněk působí i intracelulárně vylučování především močí Použití chloramfenikol - sepse, orgánové infekce, ušní, oční a kožní infekce psů a koček florfenikol – respirační infekce skotu a prasat Chloramfenikol - zákaz použití u potravinových zvířat Toxicita chloramfenikol - poruchy hematopoetického systému (aplastická anémie) Zástupci ve veterinární medicíně: CHLORAMFENIKOL FLORFENIKOL

44. ANSAMYCINY • Spektrum • působí na G+ bakterie, mykobakteria • Mechanismus účinku • inhibice syntézy nukleových kyselin • BAKTERICIDNÍ • Rezistence • tvorbou enzymu polymerázy • rychle se vyvíjející (proto častá kombinace s jinými ATB)

45. Kinetika dobrá penetrace do tkání průnik intracelulárně Použití léčba mastitid krav Zástupci ve veterinární medicíně RIFAMYCIN ! indikační omezení RIFAXIMIN! indikační omezení

46. DITERPENY • Spektrum • mykoplazmata, spirochety • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy -vazba na 50 S podjednotku ribozómů • BAKTERIOSTATICKÉ • Rezistence • zkřížená rezistence s tylosinem • pomalý nástup

47. Kinetika dobré vstřebávání vylučování ledvinami a žlučí Použití léčba dyzentérie prasat, enzootické pneumonie prasat, mykoplazmózy Kontraindikace tiamulin se nesmí podávat současně s : monensinem, salinomycinem, narazinem (deprese růstu, exity) Zástupce ve veterinární medicíně (v humánní se nepoužívají): TIAMULIN, VALNEMULIN

48. AMINOCYKLITOLY • Spektrum • mykoplasmata, G- bakterie • Mechanismus účinku • inhibice proteosyntézy • v terapeut. koncentracích BAKTERIOSTATICKÉ • Rezistence • rychlá, jednostupňová • zkřížená s erytromycinem, tylosinem

49. Kinetika viz aminoglykosidy Toxicita relativně netoxické pro zvířata Použití • při respiratorních infekcích eventuelně při infekcích GIT, léčba mykoplazmóz ve veterinární medicíně nejčastěji v kombinaci s linkomycinem (rozšíření spektra proti G+ bakteriím) Zástupce ve veterinární medicíně SPECTINOMYCIN

50. GLYKOPEPTIDY • Spektrum • úzké : G+ bakterie • Mechanismus účinku • inhibice syntézy buněčné stěny • BAKTERICIDNÍ • Rezistence • není běžná, ale existují rezistentní enterokoky a stafylokoky • Zástupce ve veterinární medicíně v současnosti není • dříve AVOPARCIN - růstový stimulátor -zakázán z důvodu obav ze zkřížené R k záložním humánním ATB -vankomycinu a teikoplaninu