Modelli di neuroni pulsatili

1. Modelli di neuroni pulsatili Un modello per i neuroni ipotalamici dell’ossitocina Di B.Tirozzi, E. Ferraro, E. Rossoni, G. Betro Dipartimento di Fisica, Università “La Sapienza” Gareth Leng, School of Medicine, Edinburgh Francoise Moose Laboratoire de Neuroendocrinologie , CNRS Montpellier David Brown, Babraham , Cambbridge, UK

2. I mammiferi hanno bisogno dell’ossitocina (OXT) • per facilitare il parto (OXT agisce sulle pareti dell’utero stimolandone le contrazioni), • per consentire l’eiezione del latte durante l’allattamento a seguito dello stimolo di suzione, • in minima parte, per coadiuvare la vasopressina nella natriuresi.

3. supraoptic nucleus Nuclei ipotalamici che contengono le cellule dell’ossitocina

5. Caratteristiche morfologiche delle cellule OXT nell’ipotalamo • Anatomia cellulare semplice, con 2 dendriti in media. • Connessioni caratterizzate da una struttura a “bundle”, che contengono i dendriti di numerosi neuroni.

6. Il fenomeno della pulsatilità

7. Sperimentalmente… • Emissione locale di ossitocina, presenza di spike dendritici. • Firing rate (bassa attività) ≈ 2 – 10 spike/s • Ampiezza del burst ≈ 50 – 120 spike/s • Durata del burst ≈ 1 – 2.5 s • Distanza temporale tra due burst successivi (IBI) ≈ 3 – 10 min.

8. Il modello I&F per il potenziale di membrana Termine di decadimento Corrente esterna (generalmente impulsiva e stocastica) Il periodo refrattario è una condizione esterna al modello e va posta ad hoc

9. i=1,…,N N è il numero dei neuroni È il bundle al quale è collegato il neurone i-simo Il modello per le cellule di ossitocina

10. L’azione locale dell’ossitocina sui neuroni magnocellulari

11. Il feedback è fondamentale • Il feedback positivo favorisce l’innesco dei burst ed è alla base dell’attività sincronizzata delle cellule durante l’emissione pulsatile di ossitocina. • Il feedback negativo ritarda l’emissione locale, permettendo l’accumulo di riserve di ossitocina nei dendriti (granuli) in modo tale che al momento del burst una quantità maggiore di ossitocina sarà disponibile al rilascio.

12. max min Othr L’espressione della corrente sinaptica risente del feedback negativo:

13. Il feedback positivo avviene attraverso una corrente depolarizzante di bundle: e mediante una dipendenza del periodo refrattario dall’ossitocina:

14. Riserve dendritiche di ossitocina (granuli pronti al rilascio) Ossitocina nell’ipotalamo (concentrazione nel bundle) La concentrazione di ossitocina nei bundle è quindi una variabile dinamica Rilascio dopo lo spike dendritico Azione depolarizzante che aumenta le riserve

15. Equazioni per il bilancio di ossitocina Riserva dendritica Ossitocina nel bundle

16. Il ruolo di • Rappresenta la misura dell’attività recente del neurone i-simo, una sorta di frequenza di spike dinamica. • Mediante la funzione , essa regola l’emissione di ossitocina per ogni spike 100% 0% f thr

17. L’equazione per Incremento dovuto allo spike del neurone i-simo

18. i=1,…,N Equazioni complete del modello

19. Le simulazioni • Rete di 15 neuroni con 2 dendriti ciascuno • 3 bundle, ciascuno raccoglie 5 dendriti di neuroni diversi • 27 simulazioni da 3000 secondi (passo d’integrazione t=0.001s) corrispondenti a diverse modalità di input sinaptico (bilanciato, sbilanciato eccitatorio, sbilanciato inibitorio) ed a diversi livelli della soglia di modulazione del rilascio di ossitocina per ogni spike (fthr)

20. L’analisi dei risultati • Durante le simulazione, come negli esperimenti, vengono registrati i tempi di spike per alcuni neuroni. • Le statistiche vanno effettuate nei periodi tra due burst successivi (all’interno del burst la dinamica è deterministica) • Si misurano il firing rate ed altre caratteristiche del segnale, nonché le caratteristiche dei burst (ampiezza, picco, durata, distanza dal burst successivo)

21. 50 50 50 Attività espressa dai neuroni simulati

22. 50 50 50 Nel modello la sincronizzazione è perfetta, nella realtà no.

23. Valor medio del firing rate (mfr) sull’intera sequenza (sx) e sugli ultimi 100 secondi prima del burst (dx)

24. Durata ed ampiezza dei burst nella simulazione (valori sperimentali: 1-2 secondi, 50-120 spike/s)

25. Conclusioni • I modelli matematici servono a dimostrare quantitativamente la plausibilità di ipotesi neurobiologiche e a fare predizioni utili per l’analisi sperimentale. • Il ruolo dell’ossitocina e delle riserve dendritiche è stato formalizzato nel modello dando i risultati aspettati. • I coefficienti sono largamente indeterminati, tranne alcuni casi, ma il loro valore è stato trovato cercando un accordo con i dati sperimentali. • Avendo trovato un modello predittivo per questo sistema di neuroni possiamo pensare di ripetere questo approccio per altri sistemi neuronali (cellule della vasopressina, nervo acustico, nervo ottico, ecc.)